好文分享 | 孟德尔随机化+药靶发文一区(IF=24.5)：胆固醇水平较低会增加胆结石风险...

编者

一提到胆结石，大家第一个反应就是疼。事实上，由于胆结石发作时症状与胃部较为相似，例如肚子胀、轻微腹痛以及不明缘由的肚子不舒服，因此大部分人在症状出现时并不会重视。甚至有些人完全没有症状，在体检报告出来时，才知道自己患上了胆结石。

胆结石究竟与什么因素相关？我们能否预防胆结石的发生？2024年2月，吉林大学学者发表了最新研究，探寻不同的血脂和脂质修饰靶点对胆石症风险的影响。

大家都知道，高血脂会诱发心血管疾病、代谢疾病以及脂肪肝等。但是很少有人知道血脂还与胆结石相关联。

胆石症在全球范围内都是相当常见的疾病，据统计胆石症在西方国家的人群发病率可以达到5%~15%，我国的发病率要稍低一些，但也依然算得上常见病。乍看上去，高血脂与胆结石没有任何关系，但实际上，胆结石与血脂中胆固醇的关系非常微妙。

胆石症作为患病率极高的慢性肝胆疾病，可分为胆固醇结石和色素结石，前者通常占大多数。胆固醇结石一般是多种因素共同作用下的结果，胆汁中的胆固醇若想“摇身一变”成为胆结石，其所在的环境就要具备多方面的因素，其中最主要的是胆汁成分的改变。

随着经济的飞速发展，生活节奏加快，不少的生活习惯因此出现问题。例如不吃早饭、饮食搭配不平衡、常吃高脂高热量的快餐等，晚睡晚起还不运动。这些恶习日积月累，就会对人体五脏六腑造成损害，尤其是脾脏。肝脏受损，胆汁分泌排泄就会出现异常，最终肝胆的疏泄功能受损，就容易出现胆道的结石。

2024年2月23日，吉林大学研究团队在顶级期刊Gut （一区top，IF=24.5）发表了一篇题为“Novel insights into causal effects of serum lipids andlipid-modifying targets on cholelithiasis”的前瞻性队列研究，探讨不同的血脂和脂质修饰靶点对胆石症风险的影响。研究结果显示，低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C）与胆石症负相关，呈线性关联。然而，血清甘油三酯 （TG）水平与胆石症风险呈倒“U 形”关联， 血清总胆固醇（TC ）越低与胆石症风险越高相关。

本项研究使用了英国生物库（UKB）的数据，最终纳入了37-73岁间符合条件的50多万名参与者。在前瞻性队列研究中，

• 暴露因素为总胆固醇 （TC）、低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C） 和甘油三酯 （TG）。

注：图A表示前瞻性队列研究部分，共纳入482510个研究对象。图B代表孟德尔随机化部分，其中第一部分示意图代表孟德尔随机化的三条假设，第二部分代表孟德尔随机化设计，主要包括传统双样本孟德尔随机化、多变量孟德尔随机化、药物靶点孟德尔随机化以及非线性孟德尔随机化。

前瞻性队列研究血脂和胆石症的风险

研究发现，血清HDL-C和血清LDL-C和胆石症风险是线性负相关，血清TC和血清TG和胆石症则存在显著的非线性关系。

总体而言，血清甘油三酯 （TG）水平与胆石症风险呈倒“U 形”关联， 血清总胆固醇（TC ）越低与胆石症风险越高相关。

• 在-2.5 SD(0.42 mmol/L)至1.0SD(2.57 mmol/L)范围内，胆石症的风险随着TG的升高而增加；当TG水平超过2.57 mmol/L时，胆石症风险会降低。

• 在-2.5 SD （2.84 mmol/L）至 1.0 SD （6.84 mmol/L）范围内，随着TC升高，胆石症风险降低，但是不同分段内的降低效应有区别。

根据非线性分析结果，研究者根据转折点，将血清TC分为三个部分：

• 低：−2.5标准差（2.84mmol/L）至−1.0SD（4.56mmol/L）；

• 中：−1.0标准差（4.56mmol/L）至1.0SD（6.84mmol/L）；

• 高：1.0 SD（6.84mmol/L）至2.5SD（8.55mmol/L））。

将血清TG分为两组：

• 低：−2.5 SD（0.42mmol/L）至1.0SD（2.57mmol/L）；

• 高：1.0SD（2.57mmol/L）至2.5SD（5.48mmol/L））。

研究结果表明，血清TC每升高1-SD可降低胆囊结石在低组中减少21.8%，而在低组仅增加6.0%中间组。对于血清TG，当其血清水平在−2.5标准差和1.0标准差之间，胆结石的风险将增加25.6%（HR=1.256（95%CI 1.202至1.312）。

孟德尔随机化分析血脂和胆石症的风险

研究者采用六种稳定的孟德尔随机化统计模型分别估算血脂和胆石的风险。

研究结果表明，对于HDL-C、LDL-C和血清总胆固醇（TC），它们的下降会升高胆石症风险，其中以TC和胆石症的关联最明显。然而，降低血清甘油三酯（TG）水平后胆石症的风险会下降。

• 双样本MR结果表明，基因降低的血清LDL-C和TC会增加胆结石的风险，这得到了六种不同方法的支持。

• 多变量MR分析显示血清总胆固醇（TC）和血清甘油三脂（TG）是胆石症的独立风险因素，并且降低TC会升高胆石症风险，但是降低TG则会降低胆石症风险。

模型1：胆结石-TC+LDL-C+TG；模型2：胆结石-TC+HDL-C+TG；模型3：胆结石-TC+TG。

• 最后，非线性MR随机化也支持血清总胆固醇（TC）和血清甘油三酯（TG）与胆石症的非线性关系。

药物靶点孟德尔随机化和共定位探索降脂靶点对胆石症的影响

研究团队系统研究了11个脂代谢相关靶点和胆石的因果关系，结果显示：HMGCR基因（他汀类药物作用靶点）上的SNP揭示了血脂下降后胆石症风险也下降，这预示着他汀类药物有望预防胆石症，共定位分析也支持这样的因果关联。

小结

本文讲述了三个要点：

（1）血清胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）是胆石症的独立风险因素。

（2）血清胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）是胆石症非线性关联。总体而言，血清甘油三酯 （TG）水平与胆石症风险呈倒“U 形”关联， 而血清总胆固醇（TC ）越低，胆石症风险越高。

（3） HMGCR降脂靶点所代表的他汀类药物可降低胆石症风险。

本文的研究结果表明，在临床实践中，血清脂质应保持在一定范围内，以降低胆石症的风险。此外，由于靶向HMGCR可以降低胆结石的风险，这表明临床可用他汀类药物预防胆结石。

减少高脂饮食，适当吃素是可以减少胆结石的发生几率的，但如果吃得太素，完全不吃肉，反而可能增加胆结石发生风险。

因为胆汁分泌主要是为了帮助消化脂肪，如果长期吃素，会使胆囊内胆汁过分浓缩瘀积，诱发胆结石。

后记

如果不想受累于胆结石，预防高血脂是重要方法之一。通常来讲，想要预防高血脂，得从饮食以及改变生活习惯入手，减少高脂饮食，适当吃素，确实可以减少胆结石发生的几率。

但本文研究结果表明，需要保障体内血脂的含量，才能真正有效预防胆结石。通俗来讲，如果吃得太素，完全不吃肉，反而可能增加胆结石发生风险。因为胆汁分泌主要是为了帮助消化脂肪，如果长期吃素，会使胆囊内胆汁过分浓缩瘀积，诱发胆结石。

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