Nature Communications | 张阳实验室：端到端深度学习实现高精度RNA结构预测_integrating end-to-end learning with deep geometri

RNA分子是基因转录的主要执行者，也是细胞运作的隐形功臣。它们在基因表达调控、支架构建以及催化活性等多个生命过程中都扮演着关键角色。虽然RNA如此重要，但由于实验数据的缺乏，准确预测RNA 的三维空间结构仍然是目前计算生物学面临的重大挑战之一。

近日，新加坡国立大学张阳教授团队在《Nature Communications》杂志上发表了题为 “Integrating end-to-end learning with deep geometrical potentials for ab initio RNA structure prediction” 的研究论文。该研究报道了一项用于精确预测RNA的三维结构全新技术DRfold。新加坡国立大学和密歇根大学的李阳博士、张成辛博士和封晨洁博士为该论文的共同第一作者。

图1: 新加坡国立大学张阳团队在《Nature Communication》上的论文

研究背景

就像蛋白质分子一样，RNA分子的生物学功能与其特定的三维构象密切相关；而这种三维构型取决于RNA分子中核苷酸序列的排列顺序。RNA分子的序列和结构，会影响到RNA的稳定性、药物结合、催化活性等多个关键功能。因此，深入了解RNA的三维结构对于疾病研究和药物开发至关重要。然而，传统X射线晶体、冷冻电镜和核磁共振等生物湿实验方法不仅耗时，而且成本高昂，远远无法满足生物学家的结构测定需求。因此，直接基于RNA序列进行结构建模的计算方法成为现代计算生物学一个前沿热点方向。

DRfold采用了一种RNA的粗粒度模型，并将RNA结构的特定原子进行建模，以达到提高计算效率的目的。特别是，研究人员引入了一个与端对端训练并行运行的新颖几何模块设计，同时整合端对端学习和几何势，指导RNA结构的模拟重建。研究结果令人振奋，DRfold方法能够生成比传统自动方法更准确的RNA结构模型。另外，定量的基准测试结果表明，端到端深度学习与几何学相结合，超越了仅基于粗粒度端对端学习或仅基于几何的结构优化方法。

DRfold的执行代码可以在张阳团队的实验室网页（https://zhanggroup.org/DRfold/）免费获得。该网页也提供在线服务。使用者只需提供RNA序列，DRfold服务器自动生成RNA三维结构模型。

DRfold算法流程

DRfold流程如图2A所示。首先，通过用户提供待预测的RNA序列，DRfold 预测该序列的二级结构特征；其次，这些信息被送入嵌入层（图2B），它的任务是将输入的RNA序列和二级结构信息转化为计算机可以理解的表示形式。

随后，这些表示形式通过 48 个 RNA transformer 模块（图2C），进行了一系列复杂的转换。这个过程中，深度学习将自动学习如何通过结构模块（图2D）预测RNA的全局结构，包括每个核苷酸的旋转和平移信息（图2G），这些信息将用于后续恢复RNA特定原子（图2F）坐标。

同时，还有另一组神经网络模型（图2E）专门用于预测RNA核苷酸之间的几何约束（图2H）。所学到的全局结构信息和核苷酸间的几何信息将被整合成一个复合势能。这个复合势能描述了RNA分子的稳定性和构象。

随后，计算机使用基于梯度的优化算法，尝试不断调整RNA分子的构象，以找到具有最低能量的最稳定的结构。最终，这个优化后的构象被选定作为DRfold的输出模型。

图2. DRfold利用深度学习预测RNA分子结构流程图

实验结果

与同类算法的比较

这项研究首先将DRfold与以前的RNA结构计算机预测方法进行了比较。对比方法包括片段组装方法和从头预测方法。计算结果表明DRfold在多项性能指标上均超越了这些方法（图3）。例如，与其他方法相比，DRfold的模型在RMSD误差和TM-score方面表现出更高的准确性，这表明它可以更准确地预测RNA结构的三维构象。

图3. DRfold与其他方法的性能比较

DRfold的性能优势

DRfold的性能优势与研究团队的预期一致。因为现有的自动RNA结构预测方法主要利用基本的经验和统计势能的形式来进行预测，这种形式通常表示为