大爆发！一周81篇 | 孟德尔随机化周报（2.14-2.20）

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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，2.14-2.20共发表81篇相关主题论文，其中共12篇医学1区，19篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：情绪不稳定和心血管疾病风险的遗传学：单变量和多变量孟德尔随机化研究

研究目的：心血管疾病是导致全球残疾和死亡的重要因素。除了传统的心血管危险因素外，新出现的证据表明，心理健康作为心血管疾病的危险因素起着关键作用。本研究旨在使用孟德尔随机化 （MR） 分析确定情绪不稳定与 CVD 之间的关联。

方法：作为工具变量，我们在英国生物银行的全基因组显著性阈值下使用了 62 个与情绪不稳定相关的独立单核苷酸多态性。七种心血管疾病的摘要水平数据来自公开的全基因组关联研究。使用随机效应逆方差加权方法合并估计值。结果在敏感性分析中得到了进一步的验证，其中比较了不同的MR方法。

结果：在校正了多项测试后，我们的分析显示，情绪不稳定的遗传易感性与六种心血管疾病的几率增加有关，包括深静脉血栓形成（比值比 （OR） 1.21;置信区间 （CI） 1.03-1.42）、肺栓塞（OR 1.42;95% CI 1.09-1.85）、心力衰竭（OR 1.20;95% CI 1.09-1.32）、动脉高血压（OR 1.22;95% CI 1.11-1.34）、 心肌梗死（OR 1.25;95% CI 1.11-1.40）和冠状动脉疾病（OR 1.25;95% CI 1.13-1.39）。此外，情绪不稳定的遗传易感性与高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、体重指数、吸烟和抑郁症有关。在多变量MR模型中，情绪不稳定的遗传易感性与心血管疾病之间的关联仍然独立于这些心血管危险因素。

结论：目前的 MR 研究表明，情绪不稳定的遗传易感性与多种心血管疾病风险增加的潜在因果关系。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：风险偏好与情绪障碍之间双向关系的评估：一项 2 样本孟德尔随机化研究

研究目的：风险偏好通常被定义为从事风险活动的倾向。越来越多的证据表明，风险偏好与心境障碍有关。然而，这种关联的因果关系和方向尚不清楚。

方法：来自英国生物银行和23andMe的939,908名参与者的全基因组关联研究总结数据用于确定一般风险偏好。来自精神病学基因组学联盟的 413,466 名个体的数据用于识别双相情感障碍 （BP）。来自精神病学基因组学联盟的 807,553 人的数据用于识别重度抑郁症 （MDD）。采用加权中位数法、逆方差加权法和孟德尔随机化-艾格法进行孟德尔随机化分析，以估计因果效应并检测定向多效性。

结果：GWAS汇总数据来自三个组合样本，分别包含939,908、413,466和807,553个欧洲血统的个体。孟德尔随机化证据表明，风险偏好增加了血压的发病，血压也增加了风险偏好（P < 0.001）。相比之下，没有可靠的结果来描述风险偏好与MDD的关系（P > 0.05）。此外，MDD与风险偏好之间没有显著关系。

结论：使用大规模GWAS数据，强有力的证据支持风险偏好与BP之间存在相互关系，但未观察到风险偏好与MDD之间的关系。此外，它还表明，降低 BP 患者的风险偏好可能是治疗 BP 的一种有价值的干预措施。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：可改变的生活方式因素与端粒长度之间的关联：单变量和多变量孟德尔随机化研究

研究目的：端粒长度长期以来一直被认为是衰老的宝贵生物标志物，与实际年龄呈负相关。各种生活方式因素都与端粒缩短或保存有关;然而，生活方式因素与端粒长度之间的关联仍然存在争议。为了解决这个问题，我们进行了孟德尔随机化（MR）分析，以研究多种生活方式因素与端粒长度之间的潜在因果关系。

方法：从相应的全基因组关联研究 （GWAS） 中选择与生活方式因素（吸烟、睡眠时间、失眠和身体活动）密切相关的独立遗传变异作为工具变量。端粒长度的汇总数据来自包含 472,174 个欧洲祖先的 GWAS。采用单变量和多变量MR分析评估其相关性。

结果：终生吸烟的遗传易感性与较短的端粒长度密切相关（奇数比[OR]：0.882;95%置信区间[CI]：0.847-0.918）。遗传预测的失眠也与端粒长度较短有关（OR：0.972;95% CI：0.959-0.985），而睡眠持续时间与端粒长度之间没有观察到显着关联。此外，发现中度至剧烈的体力活动与较长的端粒长度之间存在暗示性关联（OR：1.680;95% CI：1.115-2.531）。在多变量 MR 分析中，调整了潜在的中介因素，如体重指数、2 型糖尿病、饮酒和酒精使用障碍，终生吸烟和失眠与端粒长度的关联仍然很强。

结论：我们的研究结果表明，吸烟和失眠可能导致端粒缩短，而身体活动可能在端粒长度维持中发挥作用。这些发现强调了管理积极风险因素和采用健康生活方式以促进端粒健康的重要性。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：休闲久坐行为与睡眠状态与虚弱之间的因果关系：来自孟德尔随机化研究的见解

研究目的：观察性研究表明，久坐行为和睡眠状态与虚弱有关。然而，目前尚不清楚这些关联是否是因果关系。

方法：使用全基因组关联研究的汇总统计数据，我们使用双样本单变量和多变量孟德尔随机化 （MR） 分析评估了可改变的风险因素的因果效应，包括休闲久坐行为和睡眠状态对虚弱指数 （FI） 的影响。检验了相关性状之间的遗传相关性。

结果：我们确定了看电视的时间（β = 0.26,95%置信区间[CI]：0.21-0.31，P = 3.98e-25），睡眠时间（β = -0.18,95%CI：-0.26，-0.10;P = 6.04e-06）和白天午睡（β = 0.29,95%CI：0.18-0.41，P = 2.68e-07）和基于逆方差加权法的FI。在稳健和多变量MR分析中，估计值是一致的。连锁不平衡评分回归检测到看电视的时间（Rg = 0.43，P = 6.46e-48）、睡眠时间（Rg = -0.20，P = 5.29e-10）和白天小睡（Rg = 0.25，P = 3.34e-21）与FI之间存在遗传相关性。

结论：看电视和白天午睡时间的遗传易感性与FI呈正相关，而睡眠持续时间与FI呈负相关。我们的研究结果为影响生物衰老的因素提供了关键的见解，并提出了促进健康老龄化和减缓衰老过程的干预领域。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：高密度脂蛋白胆固醇与心血管疾病之间的非线性关系：观察性和孟德尔随机化分析

研究目的：临床试验和孟德尔随机化 （MR） 研究报告了高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C） 对心血管疾病 （CVD） 风险的无效影响，这可能忽略了非线性因果关系。我们旨在研究观察和 MR 框架下循环 HDL-C 浓度与 CVD 之间的剂量反应关系。

方法：我们纳入了348,636名欧洲血统的受试者（52,919例CVD病例和295,717例非病例），这些受试者的遗传数据来自英国生物样本库（UK Biobank， UKB），并从全球脂质遗传学联盟（Global Lipids Genetics Consortium， GLGC）获得了欧洲人HDL-C的全基因组关联摘要数据。在UKB进行了观察性分析。分层 MR 分析结合了 UKB 的 CVD 和 GLGC 的脂质的遗传数据。

结果：观察性分析显示 HDL-C 与 CVD 呈 L 型关联，当 HDL-C 水平超过 70 mg/dL 时，风险不会进一步降低。对 HDL-C 整个分布的多变量 MR 分析发现，在控制了对其他脂质的多效性作用和未测量的多效性之后，HDL-C 与 CVD 没有关联。然而，在分层 MR 分析中，在 HDL-C ≤ 50 mg/dL 的参与者中观察到 HDL-C 与 CVD 的显着负相关（每单位增加的比值比，0.86;95% 置信区间，0.79-0.94），而在高于 50 mg/dL 的任何层中观察到无效关联。

结论：我们的数据表明，低水平的HDL-C与CVD风险之间存在潜在的因果负相关。这些发现加深了我们对高密度脂蛋白作为心血管疾病预防和治疗潜在靶点作用的认识。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：代谢物与过敏性疾病的因果关系：一项跨种族的孟德尔随机化研究

研究目的：过敏性疾病对全球健康产生相当大的影响，因此有必要对其病因和病理生理学进行调查，以制定有效的预防和治疗策略。本研究采用孟德尔随机化 （MR） 分析和荟萃分析来确定可能与过敏性疾病相关的代谢物靶标。

方法：进行双样本 MR 分析以探索循环和尿液代谢物与过敏性疾病之间的潜在因果关系。暴露来自对 486 种循环代谢物和 55 种靶向尿代谢物的 GWAS 的全基因组关联研究 （GWAS）。过敏性疾病（包括特应性皮炎 （AD）、过敏性鼻炎 （AR） 和哮喘的结局数据来自欧洲的 FinnGen 生物样本库（队列 1）和亚洲的日本生物样本库（队列 2）。使用meta分析合并两个队列的MR结果。

结果：MR 分析发现队列 1 中有 50 种循环代谢物和 6 种尿液代谢物，队列 2 中有 54 种循环代谢物和 2 种尿液代谢物可能与过敏性疾病有因果关系。对MR结果的meta分析显示硬脂酰肉碱（OR 8.654;95%CI 4.399-17.025;P = 4.06E-10）和1-花生四烯酰甘油磷酸肌醇（OR 2.178;95% CI 1.388-3.419;P = 7.15E-04）分别作为哮喘和AR最可靠的致病循环代谢物。此外，组氨酸（OR 0.734;95% CI：0.594-0.907;P=0.004）、酪氨酸（OR 0.601;95%CI：0.380-0.952;P = 0.030）和丙氨酸（OR 0.280;95% CI：0.125-0.628;P = 0.002）分别作为尿液代谢物出现，对哮喘、AD 和 AR 具有最大的保护作用。

结论：许多循环和尿液代谢物的失衡可能与过敏性疾病的发展和进展有关。这些发现对制定预防和治疗过敏性疾病的靶向策略具有重要意义。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：他汀类药物使用与骨质疏松症风险的关联：一项药物靶向孟德尔随机化研究

研究目的：高胆固醇血症和相关的炎症反应促进了骨质疏松症的发展，但靶向干预措施是否能预防这种骨代谢疾病仍然未知。本研究的目的是使用药物靶向孟德尔随机化 （MR） 方法调查使用他汀类药物（一种公认的具有抗炎特性的降胆固醇药物）与骨质疏松症风险之间的关联。

方法：从表达数量性状位点和全基因组关联研究中提取预测三个降胆固醇靶基因（包括HGMCR）和这些基因介导的胆固醇效应子（即总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇）的工具变量。使用逆方差加权 （IVW）、基于汇总数据的 MR （SMR）、多变量 MR 和共定位分析来确定这些工具变量所代表的干预措施与足跟骨密度（骨质疏松症的一个诊断指标）的关联。

结果： IVW报告，HGMCR介导的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇水平升高与足跟骨密度水平降低有关（P = 4.086e-10，P = 1.487e-09，P = 1.967e-09）。共定位分析支持HGMCR介导的非高密度脂蛋白胆固醇与足跟骨密度之间的关系。SMR 报告，HGMCR 的较高表达与该骨质疏松症指标水平的降低有关 （P = 0.036）。多因素MR进一步证实了HGMCR在胆固醇性状与足跟骨密度相关性中的作用，并报道了雌激素在上述相关性中起中介作用。

结论： 这些证据支持HMGCR介导的非高密度脂蛋白胆固醇降低或他汀类药物使用对骨质疏松症的保护作用。

8.中国学者文章介绍（八）

文章题目：对 30,699 名中国孕妇进行的全基因组关联和孟德尔随机化分析确定了妊娠糖尿病和血糖性状的新遗传和分子危险因素

研究目的：妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期最常见的疾病;然而，其根本原因仍然不明朗。本研究旨在探讨导致GDM和血糖性状的遗传和分子危险因素。

方法：我们收集了中国深圳宝安妇幼医院 30,699 名孕妇的无创产前检测 （NIPT） 测序数据以及 4 次血糖和 55 次生化测量。在源自 NIPT 和 GDM 诊断的基因型、基线血糖水平和葡萄糖攻击后的血糖水平之间进行了全基因组关联研究 （GWAS）。总共有 3317 名女性被诊断出患有 GDM，而 19,565 名女性作为对照参与者。使用两个独立的队列重复结果。此外，我们还进行了单样本孟德尔随机化，以探索 55 项生化测量与 GDM 和血糖水平风险之间的潜在因果关系。

结果： 我们确定了四个与GDM易感性显著相关的遗传位点。其中，MTNR1B的显著性最高（rs10830963-G，OR [95% CI] 1.57 [1.45， 1.70]，p=4.42×10-29），尽管它对 2 型糖尿病的影响不大。此外，我们发现了 31 个遗传位点，包括 14 个新位点，与 4 个血糖性状显着相关。这些关联与GDM、空腹血糖水平和0 h、1 h和2 h OGTT血糖水平的复制率分别为4/4、6/9、10/11、5/7和4/4。孟德尔随机化分析表明，遗传调节的较高淋巴细胞百分比和较低的白细胞计数、中性粒细胞百分比和中性粒细胞绝对计数与葡萄糖水平升高和 GDM 风险增加有关。

结论： 我们的研究结果为东亚人群妊娠期GDM和血糖性状的遗传基础提供了新的见解，并强调了炎症途径在GDM病因学和血糖水平变化中的潜在作用。

9.中国学者文章介绍（九）

文章题目：颗粒物 2.5 因果增加自闭症谱系障碍的遗传风险

研究目的：越来越多的证据表明，颗粒物 （PM） 表现出自闭症谱系障碍 （ASD） 的风险增加。然而，PM 和 ASD 风险之间的因果关系尚不清楚。

方法：我们使用来自最大的全基因组关联研究（GWAS）数据库的工具变量（IV）进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析。我们采用了三种 MR 方法：逆方差加权 （IVW）、加权中位数 （WM） 和 MR-Egger，IVW 方法是我们的主要 MR 方法。进行了敏感性分析以确保这些发现的稳定性。

结果： MR结果表明，PM2.5增加ASD的遗传风险（β=2.41，OR=11.13,95%CI：2.54-48.76，P<0.01），PM的相似结果2.5吸光度（β=1.54，OR=4.67,95%CI：1.21-18.01，P=0.03）。然而，在PM中没有发现这种关联10（β = 0.27，OR = 1.30,95% CI：0.72-2.36，P = 0.38）。在调整错误发现率 （FDR） 校正后，我们的 MR 结果保持一致。敏感性分析未发现显著的异质性或水平多效性。

结论：我们的研究结果表明，PM2.5是 ASD 的潜在危险因素。减轻空气污染物的有效策略可能会降低自闭症谱系障碍的发病率。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：银屑病患者的多种长期疾病：潜伏类别和双向孟德尔随机化分析

研究目的：银屑病中共存的长期疾病 （LTC） 及其与该疾病的潜在因果关系尚未得到充分证实。确定银屑病患者中不同的 LTC 簇以及这些 LTC 与银屑病之间潜在的双向因果关系。

方法：使用潜在类别分析，分析了来自英国生物样本库的银屑病患者的横断面数据，以确定不同的银屑病相关合并症特征。应用连锁不平衡评分回归 （LDSR） 计算银屑病与 LTC 之间的遗传相关性。 双样本双向孟德尔随机化 （MR） 分析使用达到全基因组显著性的独立遗传变异评估潜在的因果方向 （P < 5 × 10-8）。

结果：在10 873名银屑病患者中发现了5个合并症聚集性病例。LDSR显示，银屑病与心力衰竭[遗传相关性（rg）=0.23，P=8.8×10-8]、抑郁（rg=0.12，P=2.7×10-5）、冠状动脉疾病（CAD;rg=0.15，P=2×10-4）和2型糖尿病（rg=0.19，P=3×10-3）呈正相关。冠状动脉疾病的遗传易感性与银屑病风险增加相关[负方差加权（IVW）比值比（ORIVW）1.159,95%置信区间（CI）1.055-1.274;P = 2 × 10-3]。MR 多效性残差和异常值 （MR-PRESSO;ORMR-PRESSO 1.13， 95% CI 1.042-1.228;P = 6 × 10-3） 和 MR 鲁棒校正概况评分 （RAPS）（ORMR-RAPS 1.149,95% CI 1.062-1.242;P = 5 ×10-4） 方法证实了 IVW 结果。加权中位数 （WM） 产生了相似且一致的效应估计值，但无统计学意义（ORWM 1.076,95% CI 0.949-1.221;P = 0.25）。检测到CAD提示风险增加的证据（ORIVW 1.031,95%CI 1.003-1.059;P = 0.03）和心力衰竭（ORIVW 1.019,95% CI 1.005-1.033;P = 9 ×10-3） 在那些对银屑病有遗传易感性的人中;然而，MR敏感性分析没有达到统计学意义。

结论：这些发现观察到了五个不同的银屑病合并症集群，为合并症预防和治疗的综合方法提供了机会。与银屑病共存的 LTC 具有共同的遗传和非遗传风险因素，预计这些人积极改变生活方式的影响将超出银屑病风险。基因预测的冠状动脉疾病可能与牛皮癣风险增加有关，从而改变了我们的先验知识。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：咖啡因对健康的广泛影响的遗传研究：来自表型组、蛋白质组和代谢组的孟德尔随机化的证据

研究目的：咖啡因是世界上使用最多的药物之一，但其临床效果尚不完全清楚。循环咖啡因水平受到消费行为和新陈代谢之间相互作用的影响。本研究旨在通过考虑遗传预测的咖啡因代谢变化来研究循环咖啡因水平的影响。

方法：利用与咖啡因代谢相关的影响其循环水平的遗传变异，我们在表型组范围关联研究 （PheWAS） 中研究了血浆咖啡因的临床效果。我们使用双样本孟德尔随机化框架验证了新发现，并探索了这些效应在蛋白质组和代谢组随机化中的潜在机制。

结果：咖啡因消费者中遗传预测的循环咖啡因水平越高，肥胖风险越低（咖啡因每增加一个标准差的比值比 （OR） = 0.97,95% 置信区间 （CI） CI：0.95-0.98，p = 2.47 × 10-4）、骨关节病（OR=0.97,95%CI：0.96-0.98，P=1.10×10-8）和骨关节炎（OR：0.97,95% CI：0.96-0.98，P = 1.09 × 10-6).据估计，血浆咖啡因对骨关节炎风险的保护作用中约有三分之一是通过降低体重介导的。蛋白质组学和代谢组学扰动表明，降低慢性炎症、改善血脂谱以及改变蛋白质和糖原代谢是这些效应的潜在生物学机制。

结论：我们报告了新的证据表明，循环咖啡因的长期增加可能会降低体重以及骨关节病和骨关节炎的风险。我们证实了血浆咖啡因对超重和肥胖风险具有保护作用的先前遗传证据。在引入与咖啡因摄入相关的临床实践或生活方式干预之前，有必要进行进一步的临床研究以了解这些发现的转化相关性。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：慢性疼痛与自杀未遂和自杀死亡的关联：双样本孟德尔随机化

研究目的：先前的研究表明，慢性疼痛与自杀行为之间存在关联。然而，由于混杂，支持这种关联的因果性质以及抑郁症所起的作用的证据仍然难以确定。

方法：我们研究了慢性疼痛与自杀未遂和自杀死亡的关联，以及抑郁症在这种关联中的中介作用，使用遗传学方法加强了因果推断。我们进行了双样本孟德尔随机化。来自多位点慢性疼痛 GWAS（N = 97）的独立 SNP （N = 97）GWAS公司= 387,649）被用作工具变量来测试慢性疼痛与自杀未遂的关联（根据医院记录测量;NGWAS公司= 50,264）和自杀死亡（根据官方死因衡量;NGWAS公司= 18,085）。慢性疼痛与自杀未遂和重度抑郁症自杀死亡的间接关联（NGWAS公司= 173,005）。

结果：初步分析得到了一系列灵敏度和异常值分析的支持。我们发现有证据支持慢性疼痛对增加自杀未遂（OR=1.67，CI=1.21-2.35）和自杀死亡（OR=2.00，CI=1.10-3.62）的风险有贡献。在敏感性分析方法中，关联是一致的，没有发现驱动这些关联的异常值的证据。通过中介分析，我们发现重度抑郁症解释了慢性疼痛与自杀未遂之间关联的很大一部分（介导的比例 = 39%;或间接关联= 1.32，CI = 1.09-1.61）和自杀死亡（介导比例 = 34%;或间接关联= 1.40，CI = 1.13-1.73）。

结论：我们的研究结果表明，疼痛管理干预和预防抑郁症都可能是降低慢性疼痛患者自杀风险的有效策略。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：重度抑郁症通过中间危险因素影响外周动脉疾病风险

研究目的：重度抑郁症 （MDD） 已被确定为多种心血管疾病的致病危险因素。尽管观察性证据表明 MDD 与外周动脉疾病 （PAD） 有关，但缺乏这种关系的因果证据。

方法：采用逆方差加权 2 样本孟德尔随机化检验 MDD 遗传易感与 PAD 遗传易感之间的关联。

结果：MDD的遗传易感性与PAD的遗传易感性增加相关（比值比[OR]，1.17 [95%CI，1.06-1.29];P=2.6×10-3).MDD的遗传易感性也与遗传决定的终生吸烟增加有关（β=0.11 [95% CI，0.078-0.14];P=1.2×10-12）、酒精摄入量减少（β=-0.078 [95% CI， -0.15， 0];P=0.043）和体重指数增加（β=0.10 [95%CI，0.02-0.19];P=1.8×10-2），这反过来又与PAD的遗传易感性有关（吸烟：OR，2.81 [95% CI，2.28-3.47]，P=9.8×10-22;酒精：OR，0.77 [95% CI， 0.66-0.88];P=1.8×10-4;体重指数：OR，1.61 [95% CI，1.52-1.7];P=1.3×10-57).使用多变量孟德尔随机化控制终生吸烟指数、酒精摄入量和体重指数完全减弱了 MDD 的遗传易感性与 PAD 的遗传易感性之间的关联。

结论：这项工作为MDD和PAD之间可能存在的因果关系提供了证据，这种因果关系取决于中间危险因素，增加了越来越多的证据表明，心血管疾病的有效管理和治疗可能需要身体和心理健康干预的综合。

5.外国学者文章介绍（五）

文章题目：甲状腺功能在边缘型人格障碍和精神分裂症中的作用：孟德尔随机化研究

研究目的：全基因组关联研究报告了边缘型人格障碍 （BPD） 和精神分裂症 （SCZ） 之间的遗传重叠。在流行病学上，甲状腺功能与 BPD 和 SCZ 风险之间关联的方向和因果关系尚不清楚。我们旨在测试遗传预测的 TSH 和 FT4 水平或甲状腺功能减退症的变化是否与 BPD 和 SCZ 的风险相关。

方法：我们采用孟德尔随机化 （MR） 分析，使用与 TSH 和 FT4 水平以及甲状腺功能减退症相关的遗传工具来检查遗传预测的甲状腺功能对 BPD 和 SCZ 风险的影响。采用双向MR分析来研究潜在的反向因果关系。

结果：遗传预测较高的 FT4 与 BPD 的风险无关（OR：1.18;P = 0.60，IVW）或SCZ风险（OR：0.93;P = 0.19，IVW）。遗传学预测较高的 TSH 与 BPD 的风险无关（OR：1.11;P = 0.51，IVW）或 SCZ（OR：0.98，P = 0.55，IVW）。遗传预测的甲状腺功能减退症与 BPD 或 SCZ 无关。我们没有发现BPD或SCZ对甲状腺功能之间存在反向因果效应的证据。

结论：我们报告了遗传预测的FT4、TSH或甲状腺功能减退症与BPD或SCZ风险之间无效关联的证据。没有证据证明反向因果关系。

6.外国学者文章介绍（六）

文章题目：CYP2A6活性和香烟消费在吸烟相关肺癌易感性中相互作用

研究目的：含有尼古丁和致癌物质的香烟烟雾会导致肺癌。然而，并非所有吸烟者都会患上肺癌，这凸显了宿主易感性和环境暴露在肿瘤发生中相互作用的重要性。在这里，我们旨在描述烟草致癌物的代谢能力与吸烟强度在介导吸烟相关肺部肿瘤发生的遗传易感性方面的相互作用。

方法：利用汇总统计和个体遗传数据分析了43个烟草致癌基因与肺癌的单变异和基于基因的关联，然后对孟德尔随机化、中介分析和结构方程建模进行因果推断。暴露于香烟烟雾的细胞模型用于检测与特定等位基因相关的基因表达模式。

结果：来自国际肺癌联盟（29,266 例和 56,450 例对照）和英国生物样本库（2,155 例和 376,329 例对照）的数据表明，位于 CYP2A6 内含子 4 中的遗传变异 rs56113850 C>T 与吸烟者肺癌风险降低显着相关（OR = 0.88,95% 置信区间 = 0.85-0.91，P = 2.18 × 10-16），这可能与吸烟状况相互作用 （Pinteraction = 0.028） 并部分介导 （ORindirect = 0.987）。吸烟强度占 CYP2A6 活性对肺癌风险影响的 82.3%，但完全介导了 rs56113850 的遗传效应。从机制上讲，rs56113850 T 等位基因挽救了由香烟烟雾暴露引起的 CYP2A6 下调，可能是通过优先募集转录因子解旋酶样转录因子。

结论：这项研究为吸烟相关肺部肿瘤发生中宿主易感性和致癌物暴露之间的相互作用提供了额外的见解。

7.外国学者文章介绍（七）

文章题目：阿尔茨海默病遗传易感性的生命历血浆代谢组学特征

研究目的：大多数已知的阿尔茨海默病 （AD） 位点增加 AD 风险的机制尚不清楚。尽管已知载脂蛋白 E （APOE） 可调节脂质稳态，但更广泛的 AD 遗传责任对非脂质代谢物的影响仍然未知，代谢扰动发生的最早年龄以及这些扰动如何随时间变化尚未阐明。我们研究了AD遗传易感性对整个生命过程中血浆代谢组的影响。

方法：在两个基于人群的队列[雅芳父母和儿童纵向研究（ALSPAC，n = 5648）和英国生物银行（n ≤118,466）]中使用反向孟德尔随机化框架，我们估计了AD的遗传易感性对229种血浆代谢物的影响，这些代谢物处于七个不同的生命阶段，时间跨度为8至73年。我们还比较了 APOE ε4和 APOE ε2 携带对代谢物的特异性影响。

结果：在ALSPAC中，AD遗传易感性与胆固醇相关性状表现出最强的正相关，在所有年龄组（包括儿童期）中观察到相似的关联程度。在英国生物样本库中，AD责任对几种脂质性状的影响随着年龄的增长而降低。脂肪酸代谢物在两个队列中都显示出与AD易感性的正相关，尽管其幅度小于脂质性状。灵敏度分析表明，观察到的效应主要由最强的 AD 工具 APOE 驱动，对 ε4 和 ε2 携带的脂质和脂肪酸观察到许多对比效应。

结论：我们的研究结果表明，ε4 和 ε2 遗传变异对促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化脂质性状和鞘磷脂都有显着影响，这些性状和鞘磷脂从儿童期开始，要么持续到以后的生活，要么似乎动态变化。

8.外国学者文章介绍（八）

文章题目：多效性和遗传推断的因果关系将多部位慢性疼痛与物质使用障碍联系起来

研究目的：患有慢性疼痛的人比其他人更容易患上物质使用障碍 （SUD）。了解慢性疼痛和 SUD 之间合并症的共同遗传影响将导致对其生物学的更深入理解。

方法：从英国生物样本库获得多部位慢性疼痛（MCP、N有效= 387,649）和来自百万退伍军人计划和精神病学基因组学联盟对酒精使用障碍的荟萃分析（AUD，N有效= 296,974）、大麻使用障碍（CanUD、N有效= 161,053）、阿片类药物使用障碍（OUD，N有效= 57,120）和有问题的烟草使用（PTU，N有效= 270,120）。估计每个性状的基于SNP的遗传力和遗传相关性（rg） 分析以评估 MCP-SUD 的多效性。双向孟德尔随机化分析评估了可能的因果关系。最后，为了识别和表征单个位点，我们使用英国生物银行提供的成像表型进行了全基因组多效性分析和全脑分析。

结果：MCP与AUD呈正相关（rg= 0.26， p = 7.55 × 10-18）， CanUD （rg= 0.37， p = 8.21 × 10-37）、OUD （rg= 0.20， p = 1.50 × 10-3）和PTU（rg= 0.29，p = 8.53 × 10-12).尽管MR分析支持双向关系，但MCP对AUD的影响更大（疼痛暴露：β=0.18，p=8.21×10-4;疼痛结局：β = 0.07，p = 0.018）、CanUD（疼痛暴露：β = 0.58，p = 2.70 × 10-6;疼痛结局：β = 0.05，p = 0.014）和 PTU（疼痛暴露：β = 0.43，p = 4.16 × 10-8;疼痛结局：β = 0.09，p = 3.05 × 10-6）比反之亦然。全基因组分析确定了 MCP 和所有研究的 SUD 之间的两个 SNP 多效性：IHO1 rs7652746 （p多效性= 2.69 × 10-8）和CADM2 rs1248857 （p多效性= 1.98 × 10-5).在全脑分析中，rs7652746 与多种小脑和杏仁核成像表型相关。当分别分析每个 SUD 的 MCP 多效性时，我们分别发现了 AUD、CanUD 和 OUD 的 25、22 和 4 种多效性变体。

结论：据我们所知，这是第一项大规模研究，为MCP-SUD合并症的潜在因果关系和共同遗传机制提供证据。

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