Network Neuroscience | 整个生命周期中的脑信号变异性与执行功能

摘要

神经变异性通过灵活适应不断变化的环境需求来促进生存。在人类中，这种灵活适应能力可能表现为流体推理、反应抑制和心理定势转换等技能，这些技能属于广泛的执行功能领域，并在整个生命周期内波动。神经变异性可以通过静息态fMRI中的BOLD信号进行量化。大规模脑网络的变异性被认为是复杂认知活动的基础，需要多个脑区之间协同作用。目前对于大脑网络信号在不同年龄阶段如何影响执行功能的研究相对较少。因此，本研究使用大型公开的神经影像数据集来考察整个生命周期中信号变异性与执行功能之间的关系。研究结果发现，大脑信号变异性与执行功能之间的关联随着年龄的变化而变化。边缘网络变异性始终与执行功能各子成分的更好表现有关。执行功能子成分与默认模式网络和中央执行网络以及全脑变异性之间的关联在整个生命周期中都有所不同。这表明大脑信号变异性可能有助于解释整个生命周期中与年龄相关的执行功能差异。

引言

人脑在一生中经历着漫长的发育变化，各系统也在不断发展和适应。执行功能(EF)是一个重要的认知领域，在整个生命周期中会发生波动。EF对于成功执行目标导向行为(包括计划、自我监控、持续注意、心理控制、抑制或灵活性)至关重要。在广泛的EF领域内，特定认知能力在增长、达到顶峰和衰退的年龄上存在差异。在成年早期阶段结束时，可以观察到加工速度、视觉空间推理以及学习和记忆方面已经出现了轻微的下降。

作为神经灵活性的标志，大脑信号的变异性可能是各种流体认知功能的基础，这些功能在整个青春期发展、在成年早期形成，并在成年中期和后期逐渐下降。脑信号变异性已被证明可以捕捉到大脑中与年龄相关的效应。最早使用功能磁共振成像(fMRI)考察大脑信号变异性的研究发现，在20岁至85岁之间，大多数脑体素的变异性会随着年龄的增长而下降。

既往研究表明，年龄越大通常与皮层变异性降低和皮层下变异性增加有关。具体来说，随着年龄增长，感觉运动网络、默认模式网络、中央执行网络和视觉网络的变异性呈线性下降，但突显网络的变异性呈线性增加。总体而言，较高的大脑信号变异性与整个成年期更高程度的认知效率、灵活性、定势转换、心理活动速度和注意力控制有关。总之，大脑信号变异性可能预示着整个生命周期中脑网络的发展、组织、灵活性和完整性。然而，大脑信号变异性与高级认知功能的关联程度，以及这种关联在整个生命周期和不同脑网络中的变化程度尚未确定。

突显网络被认为可以调节其他大脑网络，包括中央执行网络和默认模式网络。基于先前的研究，我们假设早期较低水平的突显网络变异性和晚期较高水平的突显网络变异性可能会对网络切换(network switching)产生不利影响。在早期到中期阶段，突显网络的变异性可能是维持和切换与认知任务需求相关网络的最佳选择。

本研究使用大规模样本来考察大脑信号变异性与多种执行功能任务(包括认知灵活性、加工速度、语言流畅性、工作记忆和注意力等方面)之间的关系。以往将大脑信号变异性与执行功能相关联的研究仅限于认知任务的广度或所考虑的年龄阶段。本研究旨在填补这些空白，并证明大脑信号变异性如何在整个生命周期的执行功能中发挥作用。

材料与方法

参与者

神经影像学和表型数据来自内森克莱恩研究所(Nathan Kline Institute)的公开数据库。参与者在1至2天内接受评估，在此期间完成一系列神经心理学评估、自我报告问卷、临床访谈和磁共振扫描。根据以下纳入标准选择当前样本：神经影像学和行为数据的可用性、磁共振图像质量检查合格、平均帧位移小于0.5mm。在筛选后，最终样本包括724名参与者(57%女性；10%左利手)，年龄在6-85岁之间(M=35.19，SD=20.81)。19%的参与者是非裔美国人，15%为西班牙裔，7%为亚裔美国人/太平洋岛民，4%为其他族裔。

图像采集和预处理

在西门子Trio 3.0T 扫描仪上收集T1解剖图像(MPRAGE)和一组10min的多波段(x4)EPI序列静息态图像(TR=1.40s，2mm3，64层，TE=30ms，FA=65°，FOV=224mm)。要求参与者睁眼并注视屏幕中央的十字(MRI协议：https://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/enhanced/mri_protocol.html)。由六名训练有素的图像质量评估人员进行视觉评估，以识别扫描仪和运动伪影(例如，信号丢失、头部覆盖不足、变形)。每次扫描均由两名研究人员独立评定为合格或不合格，两次评定为不合格的扫描将被排除在外。不同意见将由一位资深神经科学家裁决。

使用DPABI对通过质量控制的静息态fMRI数据进行预处理。预处理步骤包括去除前五个时间点、对齐、归一化和平滑(使用AFNI的3dBlur算法)。使用FSL中的MELODIC工具进行独立成分分析(ICA)。每10年提取24名不同年龄被试的单个成分，并将其分类为信号或噪声成分，然后通过ICA-FIX分类算法进行回归。完成ICA去噪后，对数据执行噪声协变量回归(Friston-24运动参数)和带通滤波(0.01-0.10Hz)。

选择人类脑网络组图谱(Human Brainnetome Atlas)进行大脑分区，因为它与功能性脑网络相吻合，并且能够代表皮层下区域。本研究在五个网络(中央执行网络(CEN)、默认模式网络(DMN)、突显网络(SN)、边缘网络(LN)和背侧注意网络(DAN))中共获得了246个ROIs。基于对脑功能区的比对，将ROIs组织成脑网络。

执行功能的神经心理学评估

Delis-kaplan执行功能系统

Delis-Kaplan执行功能系统(D-KEFS)是一组评估多种认知功能的神经心理学测试。选择了三项测试来表征一系列认知功能。TMT(Trail Making Test)可以测试加工速度、认知灵活性和定势转换能力。TMT要求被试按顺序连接填有数字或字母的圆圈。计算三个得分：TMT-A，数序列和字母序列子测试的平均完成时间；TMT-B，数字-字母转换子测试的完成时间；TMT-MS，运动速度子测试的完成时间。色字干扰(CWI)测验包括两种试次。抑制(CWI-I)试次要求被试说出单词的颜色(例如，用红色墨水印刷的蓝字回答“红色”)，而切换(CWI-S)试次则要求被试在陈述单词和颜色之间进行交替。通过记录完成整个单词表所需的时间来评估被试在每个试次中的表现。言语流畅性包括一系列1分钟的试次，要求被试说出一定数量的单词。字母流畅性(LF)子测试包括三个试次，要求被试根据首字母造词。类别流畅性(CF)子测试包括两个基于语义类别生成单词的试次。类别转换(CS)要求从交替的语义类别(水果和家具)中生成单词，从而测量言语流畅性和认知灵活性。CS得分记录为类别之间正确转换的次数。卡片分类测试(CST)要求被试根据视觉空间或语义属性匹配刺激卡片，并记录正确分类的数量。

计算机化神经认知成套测试(Penn computerized neurocognitive battery)

选择宾夕法尼亚大学计算机化神经认知成套测试(CNB)，以补充现有的D-KEFS得分。CNB是一项简短的认知测验，用于评估注意力、工作记忆、加工速度和推理能力。采用宾夕法尼亚条件排除测试(PCET)、连续执行测试(CPT)和字母n-back(LNB)任务以分别评估加工速度和工作记忆。PCET是一项“同中选异”任务，要求被试根据视觉属性确定四个物体中哪一个不属于该组，其表现由10个试次的平均反应时确定。CPT要求被试在看到目标数字序列时作出反应，其表现以360个试次中30个目标序列的平均反应时来衡量。LNB包括三种条件：0-back、1-back和2-back，根据每个条件的规则给出正确的回答：当显示字母X时(0-back)；当前字母与前一个字母匹配时(1-back)；当前字母与前两个字母匹配时(2-back)。

实验设计与统计分析

脑信号变异性的计算

基于每个ROI的连续差值均方根(rMSSD)计算个体内脑信号变异性。与包括标准差在内的传统方差度量(与数据的时间顺序无关)相比，rMSSD表示时间序列从一个时刻到下一个时刻的平均偏差。rMSSD分数是BOLD信号变异性的可靠指标，可最大限度地减少自相关的影响。ROI的rMSSD(δi)是通过将ROI信号中连续差值的平方和除以时间点数减1，然后取平方根来计算：

因子模型

采用验证性因子分析(CFA)对执行功能领域的潜变量进行建模。CFA用于验证执行功能子成分(即因子)的结构效度，并减少所需的回归模型数量。本研究提出了一个相关的四因素模型来表示一组认知任务：(a)认知灵活性，包括CST、LF、CF、TMT-B和CS；(b)抑制控制，包括CWI-I和CWI-S；(c)加工速度，包括TMT-A、TMT-MS和RT；(d)工作记忆，包括0-back、1-back、2-back和CPT。在模型拟合欠佳的情况下，如CFI＜0.95，RMSEA＞0.08和SRMR＞0.06，则根据残差和修正指标纳入协方差，只要指标(a)来自相同的认知任务，并且(b)代表相同的潜在结构。通过回归法预测因子得分(即，因子载荷作为线性模型的权重)。

与认知任务的关联

使用线性回归检验rMSSD、年龄和执行功能各子成分之间的关系，以因子得分作为结果。所有线性模型都将性别、利手和教育年限作为协变量。根据错误发现率对p值进行多重比较校正。模型以分层的方式构建，从只考虑网络变异性(即rMSSD)对每个任务的主效应的模型开始。为了检查rMSSD与执行功能之间关联的差异，本研究纳入并检验了年龄和每个网络变异性指标之间的交互项。统计检验基于连续协变量(即年龄和变异性)之间的交互项。然后对多重比较校正后仍然具有统计显著性的年龄-变异性交互项进行探索，并对四个年龄范围内的条件斜率进行可视化(即“简单斜率”)：青春期(Mage=13.17，SDage=3.23，n=209)、成年早期(Mage=27.01，SDage=5.56，n=238)、成年中期(Mage=50.09，SDage=5.74，n=159)和成年后期(Mage=69.42，SDage=6.64，n=121)，简单斜率的特定区间选择在很大程度上是任意的，主要是为了便于解释。为了减小交互项导致的共线性影响，年龄以均值为中心。标准化系数(β)表示效应大小。使用R版本4.2.0进行分析。

结果

脑信号变异性的网络间相关性很强(r≥0.79)，并且所有网络都与全脑变异性高度相关(图1)。网络间的共线性超过了临界值，以至于同时纳入将产生不可靠的回归估计和虚假推论。因此，本研究认为对rMSSD进行校正是必要的，以将特定于大脑网络的信号变异性从全脑变异性中分离出来。本文提出的校正是在计算ROI或特定网络信号变异性之前，从每个体素回归全脑rMSSD。与全脑全局信号回归类似，全脑rMSSD回归计算了每个时间点所有体素上的平均差异，然后将其从每个个体体素的时间点差异中回归出来。如图1所示，应用此校正增加了网络的正交性，校正后的网络之间的相关性范围从强正相关到弱负相关不等。中央执行网络(CEN)、默认模式网络(DMN)和注意网络(SN)仍呈高度正相关，而感觉网络(LN)和运动网络(DN)与其他网络呈中度正相关。校正后，全脑变异性与所有网络的变异性不相关。

图1.全脑变异性校正前(下三角形)和后(上三角形)网络变异性之间的相关性。

执行功能的潜变量模型

每个执行功能(EF)测试的描述性统计数据见表1。所提出的模型显示了数据的边际拟合(χ2(71)=489.69，p＜0.001，CFI=0.88，RMSEA=0.10 [0.09，0.11]，SRMR=0.07)。纳入来自同一EF任务(如，LF和CF)中相同因素指标之间的选定残差协方差后，提高了模型的拟合度(χ2(67)=252.44，p＜0.001，CFI=0.94，RMSEA=0.07 [0.06，0.08]，SRMR=0.06)。从修改后的模型中提取因子得分，并将其用作进一步分析的主要结果。在所有执行功能潜变量中，EF表现与年龄之间存在非线性关联，即EF从青春期到成年中期会有所提高，而在成年后期则下降(图2)。

表1.人口统计和描述性统计。

图2.执行功能潜变量与年龄之间的多项式关系。

网络变异性与执行功能

在所有模型中，边缘网络变异性与执行功能呈负相关(表2)。换句话说，边缘区域脑信号变异性较低的个体表现出更高的认知灵活性、抑制控制、加工速度和工作记忆能力。其他网络变异性和执行功能之间的关联在进行多重比较校正后均不显著。

表2.预测认知表现模型的线性回归系数。粗体值表示在多重比较校正后仍有显著效应(p＜0.05)。

整个生命周期的网络变异性

表2显示了一些网络变异性与年龄之间存在交互作用。年龄与DMN和CEN之间的交互作用在所有执行功能领域都是显著的。年龄与全脑变异性的交互作用在认知灵活性、抑制控制和加工速度方面均显著，但在工作记忆方面不显著。

年龄与默认模式网络(DMN)变异性之间的显著交互作用在不同认知任务中是相似的——变异性与青春期和成年早期的执行功能之间没有显著关联，而与成年中期到成年后期的执行功能呈正相关(图3)。然而，在年龄和中央执行网络(CEN)变异性之间的相互作用方面，出现了相反的模式。CEN变异性与执行功能之间的关联在青春期为正相关，在成年后期为负相关(图4)。

图3.执行功能与DMN脑信号变异性在不同年龄组之间的关联。

图4.执行功能与CEN脑信号变异性在不同年龄组之间的关联。

最后，全脑变异性在整个生命周期中表现出与DMN变异性更为相似的模式。全脑变异性与认知灵活性和加工速度之间的关联在成年早期不显著，但在成年中期和后期呈显著正相关(图5)。这种关联在青春期呈显著负相关。全脑变异性与工作记忆之间的交互作用不显著。

图5.执行功能与全脑信号变异性在不同年龄组之间的关联。

结论

本研究使用大规模样本来考察大脑信号变异性与执行功能之间的关系，以及这种关系在整个生命周期中的变化情况。迄今为止，大脑信号变异性作为高水平认知个体差异的指标在认知神经科学中受到的关注相对较少，但它可能是个体适应不断变化的环境、大脑功能连接和认知效率的必要属性。据所知，本研究是首个考察整个生命周期内全局和网络水平的脑信号变异性与一系列执行功能之间关系的研究。总的来说，这些发现表明，执行功能随年龄的变化可能归因于大脑功能完整性的局部和全局变化。此外，这项研究表明脑信号变异性与行为任务表现之间的关系在整个生命周期中并非恒定不变。因而有必要进行进一步的研究，以了解导致个体间脑信号变异性差异的潜在机制，以及脑信号变异性在行为上的表达机制。

参考文献：Zachary T. Goodman, Jason S. Nomi, Salome Kornfeld, Taylor Bolt, Roger A. Saumure, Celia Romero, Sierra A. Bainter, Lucina Q. Uddin; Brain signal variability and executive functions across the life span. Network Neuroscience 2024; 8 (1): 226–240. doi: https://doi.org/10.1162/netn_a_00347

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