Brain:临床前和早期阿尔茨海默病的睡眠和纵向认知表现_自由延迟线索回忆 方法

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睡眠监测可能为未来阿尔茨海默病提供标志物;然而，睡眠和认知功能之间的关系在临床前和早期症状的阿尔茨海默病还不清楚。多项研究表明，短时间和长时间的睡眠与未来的认知障碍有关。睡眠和阿尔茨海默症的发病风险随着年龄的增长而变化，因此，有必要进一步了解睡眠和认知能力之间的关系。在本研究中，我们假设认知功能的纵向变化与总睡眠时间、非快速眼动和快速眼动睡眠时间、睡眠效率和非快速眼动慢波活动呈非线性关系。

为了验证这一假设，我们对100名参与者进行了4 - 6个晚上的睡眠-觉醒活动监测，这些参与者接受了纵向标准化认知测试、APOE基因分型和脑脊液中阿尔茨海默病生物标志物、总tau蛋白和淀粉样蛋白-β42的测量。为了评估认知功能，患者在每次临床就诊时都要完成一组神经心理测试，包括自由提示选择性提醒测试、逻辑记忆延迟回忆测试、数字符号替换测试和简易精神状态测试。在这四项测试中，每项测试的表现在队列中都是z评分，并平均计算出临床前阿尔茨海默症认知综合评分。我们使用广义加性混合效应模型估计了横断面睡眠参数对纵向认知表现的影响。广义可加模型允许非参数和非线性模型拟合，是简单的广义线性混合效应模型;然而，线性预测器不是常量值，而是样条拟合的和。

我们发现，认知复合测量的认知功能纵向变化在总睡眠时间，非快速眼动时间和快速眼动睡眠，睡眠效率以及 <1 Hz和1-4.5 Hz非快速眼动慢波活动的低值和高值均有所下降，即使在调整了年龄、脑脊液总tau/淀粉样蛋白-β42比值、APOEε4载体状态、教育年限和性别之后。认知功能在总睡眠时间、非快速眼动和快速眼动睡眠时间以及<1hz慢波活动的中间范围内随时间稳定，这表明一定水平的睡眠对维持认知功能很重要。虽然需要纵向和介入研究，但诊断和治疗睡眠障碍，以优化睡眠时间和慢波活动，可能对临床前或早期症状性阿尔茨海默病的认知有稳定作用。

1.简介
淀粉样蛋白-β沉积为不溶性实质斑块，细胞内聚集的、高磷酸化的tau蛋白作为神经纤维缠结在整个神经原上，是阿尔茨海默病发病机制的关键步骤，导致突触和神经元丧失、认知功能障碍和最终的痴呆。Tau过度磷酸化(p-tau)是Tau介导的神经变性的早期步骤。淀粉样PET扫描显示淀粉样沉积为不溶性纤维状淀粉样-β沉积(即淀粉样阳性)。脑脊液中淀粉样蛋白-β42的浓度随淀粉样蛋白沉积而降低，这也是淀粉样蛋白状态的一个标志。尽管脑脊液总tau (t-tau)开始增加，但PET扫描显示在个体认知正常的情况下，淀粉样蛋白沉积增加。Tau PET扫描显示成对螺旋丝状病理，在淀粉样PET扫描呈阳性多年后才呈阳性，临床症状出现时CSF淀粉样β42已经减少，t-tau和p-tau升高。尽管人脑脊液中的可溶性淀粉样蛋白-β42、p-tau和t-tau是早期(淀粉样蛋白-β42)和增加(t-tau和p-tau)淀粉样蛋白沉积的生物标记物，脑脊液t-tau/淀粉样蛋白-β42比值与大脑中淀粉样蛋白沉积增加相关，在预测临床衰退和转化为痴呆的风险方面优于单一生物标志物。

最近的研究支持睡眠障碍作为阿尔茨海默病病理的标志和/或潜在原因的作用随着年龄的增长，患上阿尔茨海默病和睡眠障碍的风险也会增加。在正常衰老过程中，多种睡眠变化指标包括睡眠效率降低、夜间醒来次数增加、睡眠纺锤波减少、非快速眼动(NREM)睡眠第一阶段或嗜睡时间增加此外，NREM第三阶段的睡眠时间随着年龄和性别的变化而变化，因此很难确定它们与未来患阿尔茨海默病的风险之间的关系。睡眠障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停和不宁腿综合症，会导致睡眠障碍，并与年龄有关。虽然对临床前阿尔茨海默氏症的控制显著削弱了人们普遍认为的认知能力随着年龄的增长而下降的观点，但较差的睡眠与老年人较差的认知能力有关。

之前研究睡眠时间与未来认知表现风险之间关系的工作显示出不一致的结果。例如，一项对1844名70岁81岁的女性进行的研究，她们完成了基线认知评估，两年后再次进行测试。研究发现，如果她们自我报告的睡眠时间是每晚5小时，而不是每晚7小时，那么随着时间的推移，她们的认知衰退会更严重;报告称每晚睡9小时的女性没有出现认知能力下降相比之下，一项对3212名60岁的人进行的横断面研究发现，那些自称每晚睡11小时的人被发现认知功能较差，而那些自称每晚睡7小时的人多项研究也表明，较短和较长的睡眠时间都与认知能力下降有关。例如，一项对1115名60岁人群的横断面研究发现，自我报告的睡眠时间短(<6小时/晚)和长(> 8小时/晚)与认知障碍有关。这些研究是在老年人中进行的，随访时间为10年。最近一项对中年人长达25年的跟踪研究发现，睡眠时间过短与患痴呆症的风险增加有关。

2.方法简述
研究数据来自100名社区生活参与者，这些参与者参与了圣路易斯华盛顿大学奈特阿尔茨海默病研究中心(ADRC)的纵向研究。受试者必须完成至少4晚的单通道脑电图监测、一次腰椎穿刺脑脊液分析、APOE ε4基因分型以及两次或两次以上的神经心理测试。

每个患者在每次临床就诊时都要完成一组神经心理测试，包括自由线索选择性提醒测试(FCSRT)、韦氏记忆量表修正版的逻辑记忆延迟回忆测试、韦氏成人智力量表的数字符号替换测验(DSST)和简易心理状态测验(MMSE)。这些测试由经验丰富的心理测量学家进行管理和评分。在这四项测试中，每项测试的表现在队列中都是z评分，并取平均值，以计算临床前阿尔茨海默认知复合(PACC)评分。

如前所述进行睡眠监测。为了简要回顾，我们使用睡眠日志、活动记录仪(Actiwatch 2, Philips Respironics)和佩戴在前额的单通道EEG设备对所有参与者长达6个晚上的睡眠进行了纵向记录。在所有的分析中都使用了平均总睡眠时间、NREM睡眠第2和第3阶段的时间(NREM时间)、REM睡眠时间、睡眠效率和<1Hz和1-4.5 Hz NREM SWA。脑脊液在标准方案下采集。

数据采集的时序概述如图1所示。

图1 数据收集总览
3. 结果
3.1 被试特征
表1显示了认知正常(CDR 0)和认知受损(CDR> 0)受试者在睡眠研究监测时的统计学和临床特征。CDR 0和CDR>0关于年龄、性别、教育年限、APOE ε4状态、种族、总睡眠时间、睡眠效率、NREM SWA、呼吸暂停-低通气指数、PACC评估间隔年、PACC评估次数、随访年限无显著差异。周期性肢体运动指数>15的CDR>0参与者比CDR 0显著多。12人(12%)的基线CDR为0.5或更高。一个人的CDR基线为1.0。在随访窗口期间，没有个人从CDR 0到0.5或0.5到1.0发展,参与者2-12年里有平均4-5年的随访(表1)。大多数参与者(78%)接受认知评估过了日期的睡眠监测,22%的患者在进行睡眠监测之前进行了这些检查，而没有人在进行睡眠监测之后进行这些检查。基线和最终的PACC得分之间的详细比较，包括个别成分的评估，可在补充表1和表2中找到。如预期的那样，CDR>0被试的大部分变现出阿尔兹海默病理，根据脑脊液t-tau/淀粉样蛋白-β42比值的测量。PACC得分与年龄之间未经调整的关系如图2所示。大多数参与者的纵向PACC得分变化在-1到1之间，但有一部分70岁的参与者随着时间的推移，PACC表现出更大的下降。

图2 纵向PACC分数依年龄的分布
3.2 睡眠和纵向认知表现是非线性的
评估睡眠和纵向的变化之间的关系的认知能力,我们进行了广义可加模型的总睡眠时间、睡眠效率、时间在非快速眼动阶段2和3,REM, <1Hz和1-4.5Hz非快速眼动睡眠,SWA纵向PACC分数,年龄的认知测试,年龄的时候睡眠监测,性别、2年内睡眠监测CDR评分、APOE ε4状态、脑脊液t-tau/淀粉样蛋白-β42比值、受教育年限。我们发现纵向的PACC表现随每个睡眠参数的值而变化。对于总睡眠时间、睡眠效率、NREM第2和第3阶段的时间、REM时间和NREM SWA，睡眠参数和PACC年龄在完全调整的模型中都有显著拟合。CDR、CSF t-tau/淀粉样蛋白-β42比值和性别(男性效应)均与所有模型的纵向PACC评分呈显著负相关。在所有模型中，年龄和APOE ε4+状态与PACC得分均呈线性正相关。教育年限在任何模型中都不显著(表2和3，图3A、C、E、F和4A和C)。

图3 纵向PACC表现和睡眠时间是非线性相关

图4 纵向PACC表现和NREM SWA是非线性相关的
总睡眠时间、睡眠效率、非快速眼动时间、快速眼动时间和非快速眼动SWA呈双峰分布。例如，总睡眠时间为4.5小时和6.5小时，随着时间的推移，认知表现会更差(图3B)。然而，在调整了这些总睡眠时间之间的模型协变量后，PACC没有变化(即，95%的置信区间在PACC表现上的变化不高于或低于零)。尽管睡眠效率与纵向PACC表现呈非线性相关，但95%置信区间超过零(即随着时间的推移，PACC得分没有显著变化)，除了在60 - 65%之间，PACC表现下降0.1(图3D)。NREM的SWA (14.5 Hz)与睡眠效率相似，95%置信区间超过0，但低和高<1Hz非快速眼动睡眠与约-0.2的SWA的PACC性能恶化有关 (图4 b和D)。这些研究表明,总睡眠时间,在非快速眼动时间,快速眼动睡眠时间， <1 Hz NREM SWA对于纵向PACC表现是更敏感的测度，与1-4.5HZ 非快速眼动睡眠SWA睡眠效率相比。
4. 讨论
在这项研究中，我们观察到总睡眠时间、非快速眼动第二阶段和第三阶段的时间、快速眼动阶段的时间和<1hz NREM SWA的横断面测量与认知功能随时间的关系，正如PACC评估的那样，是非线性的。这种关系甚至在调整了包括年龄、脑脊液中阿尔茨海默病病理标记物、APOE ε4等位基因携带状况、受教育年限和性别在内的多个可能影响睡眠和认知的混杂因素后也被发现。这些发现对于在临床或临床试验中利用睡眠来追踪认知障碍的风险具有重要意义。此外，这些结果支持这样的建议，即睡眠测量有一个最佳的中间范围，PACC得分是稳定的，并提出了睡眠干预的目标，以帮助维持阿尔茨海默病风险个体的认知功能。我们还发现逻辑记忆测试，一个故事记忆测试，与总睡眠时间和<1hz NREM SWA显著相关。MMSE(一般认知测试)与总睡眠时间相关，而DSST(多重认知功能测试)与<1hz NREM SWA相关。FCSRT，即情景记忆的单词列表测试，与总睡眠时间和<1hz NREM SWA相关。需要进一步的研究来确定特定的睡眠措施是否与特定神经心理测试的纵向变化有关。
我们的研究支持了先前报道的认知障碍风险增加与短时间和长时间总睡眠之间的联系。此外，非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠的时间都显示出类似的非线性关系，这表明总睡眠时间和认知功能之间的关系不是由于特定睡眠阶段的增加或减少。然而，需要未来的研究来验证这一假设。与以往使用自我报告总睡眠时间的研究不同，我们使用单通道EEG设备客观评估了多个晚上的总睡眠时间，该设备优于多导睡眠描记仪。将我们的研究结果与之前的研究结果进行比较，得出长短总睡眠时间的临界值，必须考虑到测量睡眠时间的不同方法。我们最近在队列研究中发现，在同一晚上，自我报告的总睡眠时间比单通道脑电图设备测量的时间长1小时。较少的研究通过多导睡眠图测量认知表现和睡眠时间之间的关系。在这些研究中，参与者在睡眠实验室或家里用多导睡眠图监测了1晚，这可能并不代表一个典型的睡眠夜晚。相比之下，我们研究中的所有参与者在家中通过单通道脑电图测量了4 - 6个晚上的睡眠-觉醒活动，这更可能代表了每个参与者的典型睡眠方式。然而，单通道脑电图是通过放置在前额的电极来记录的，与多导睡眠描记术相比，它对睡眠-觉醒活动的监测更为有限。
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