孟德尔随机化一区嘎嘎乱杀！| 孟德尔随机化周报（4.24-5.7）

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，4.24-5.8共发表214篇相关主题论文，其中共30篇医学1区，50篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：SGLT1 和 SGLT2 抑制、循环代谢物和脑小血管疾病：介导孟德尔随机化研究

研究目的：对于肌肉减少症没有有效的药物治疗。我们钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 （SGLT2） 和 SGLT1 抑制剂可能对葡萄糖调节以外的循环代谢物产生额外的有益代谢作用，这可能有助于减轻脑小血管疾病 （CSVD） 的负担。因此，我们使用孟德尔随机化 （MR） 来检查循环代谢物在介导 CSVD 中 SGLT2 和 SGLT1 抑制中的作用。

研究方法：SGLT1/2抑制的遗传工具被鉴定为遗传变异，它们都与SGLT1/2抑制剂编码基因的表达和糖化血红蛋白A1c（HbA1c）水平有关。采用双样本两步法 MR 确定 SGLT1/2 抑制对 CSVD 表现的因果作用，以及 1400 种将 SGLT1/2 抑制与 CSVD 表现联系起来的循环代谢物的介导作用。

研究结果：较低的深部脑微出血 （CMB） 和小血管卒中 （SVS） 风险与遗传预测的 SGLT2 抑制有关。还实现了更好的白质结构完整性，平均扩散率 （MD）、轴向扩散率 （AD） 和径向扩散率 （RD） 降低，以及较低的深部 （DWMH） 和脑室周围白质高信号 （PWMH） 体积。抑制 SGLT2 还可以降低位于白质、基底神经节 （BG） 和海马 （HIP） 的严重血管周围空间 （EPVS） 的发生率。SGLT1抑制可以保持白质的完整性，表现为白质MD和DWMH体积降低。通过4-乙酰氨基丁酸酯的浓度和胆固醇与油酰-亚油酰-甘油的比例（18：1至18：2）来抑制SGLT2对白质SVS和MD的影响，介导比例分别为总效应的30.3%和35.5%。

结论：SGLT2 和 SGLT1 抑制在 CSVD 发展中起保护作用。SGLT2抑制可以通过调节4-乙酰氨基丁酸酯水平和胆固醇代谢来降低SVS的风险并改善白质微观结构的完整性。需要进一步的机制和临床研究来验证我们的发现。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：孕期母亲吸烟和开始吸烟年龄对痴呆事件的影响：一项前瞻性队列研究

研究目的：早期接触烟草对痴呆的影响仍然未知。

研究方法：从儿童期、青春期和成年期开始吸烟者（与从不吸烟者相比）的时间比分别为0.87（0.76至0.99）、0.92（0.88至0.96）和0.95（0.89至1.01）。MSDP和青春期吸烟改变了许多大脑区域，包括海马体。在遗传分析中，MSDP与AD有遗传和因果关系，较年轻的ASI与较高的AD风险有遗传相关性。

研究结果：结果初步和验证性MR分析表明，遗传预测的OSA对VTE（包括PE和DVT）的风险没有影响。同样，反向MR分析也没有发现VTE（包括PE和DVT）与OSA之间存在显著相关性的实质性支持。补充MR方法和敏感性分析提供了MR结果可靠性的额外确认。

结论：早年吸烟加速痴呆发病，并与AD遗传相关。MSDP证明与AD风险有遗传和因果关系。与常用的Cox比例风险模型不同，本文使用参数生存分析方法（加速失效模型）来探索暴露与发病时间之间的关系。当不满足比例风险假设时，它可以用作替代方法。我们进行了遗传分析，包括遗传相关性研究、MR分析和脑结构分析，以支持我们的发现并探索潜在的机制。该研究揭示了不同吸烟开始期与痴呆发病时间之间的关系，并表明早期吸烟暴露对痴呆的影响更显着。它强调了防止早期吸烟的重要性。未来，需要更多关注早期暴露与痴呆之间关系的研究，以提供涵盖所有年龄组的更详细的痴呆预防措施。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：欧洲人群全身性疾病与圆锥角膜之间的因果关系

研究目的：本研究的目的是确定流行全身性疾病与圆锥角膜 （KC） 之间存在因果关系。

研究方法： 经过详尽的筛选过程，与各种全身性疾病相关的遗传变异被确定为全基因组显著性水平的工具变量。随后，进行了MR分析，以阐明其与KC的潜在因果关系（N = 26,742）。包括全身性疾病包括糖尿病、花粉症/过敏性鼻炎/湿疹、阻塞性睡眠呼吸暂停、甲状腺功能障碍、主动脉瘤、重度抑郁症、炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）和二尖瓣脱垂。我们的研究遵循使用孟德尔随机化指南加强流行病学观察性研究报告的原则。

研究结果：用逆方差加权作为主要的MR分析方法，我们的研究结果显示，花粉症/过敏性鼻炎/湿疹（比值比，10.144;95%CI，2.441-42.149;P = 0.001）和溃疡性结肠炎（比值比，1.147;95% CI，1.054 - 1.248;P = 0.002）与接受审查的最大人群中 KC 风险增加相关。相反，延长的高血糖状态在延缓KC发病机制方面没有表现出潜在的保护作用，两者之间没有相关性（比值比，0.320;95%CI，0.029-3.549;P = 0.353）。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停、甲状腺功能、主动脉瘤、重度抑郁症、克罗恩病和二尖瓣脱垂与KC没有因果关系（所有比较的P > 0.05）。

结论：这项研究表明，与花粉症/过敏性鼻炎/湿疹和溃疡性结肠炎相关的KC风险增加，糖尿病不能提供保护作用。这些发现可能有助于为临床干预提供一些见解。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：单细胞 RNA 测序和孟德尔随机化的综合分析将乳酸脱氢酶 B 确定为缺血性卒中褪黑激素的靶标

研究目的：尽管单细胞RNA测序在鉴定缺血性卒中的细胞异质性方面取得了成功，但阐明这些不同表达基因关联的机制仍然具有挑战性。已经提出了几项将基因表达和基因表达数量性状位点 （eQTL） 与全基因组关联研究 （GWAS） 数据相结合以确定其因果作用的研究。

研究方法：在这里，我们结合孟德尔随机化 （MR） 框架和单细胞 （sc） RNA 测序来研究不同表达基因 （DEGs） 如何介导基因表达对缺血性卒中的影响。枢纽基因在体外模型中得到了进一步验证。

结果：我们在 10 个细胞簇中鉴定了 2339 个 DEG。在这些DEG中，有58个基因与缺血性脑卒中的风险相关。使用 eQTL 数据集进行外部验证后，乳酸脱氢酶 B （LDHB） 被确定为与缺血性卒中呈正相关。LDHB的表达也在sc RNA-seq中得到验证，在小胶质细胞和星形胶质细胞中占主导地位，褪黑激素能够在体外缺血模型中降低LDHB的表达和活性。

结论： 我们的研究通过结合 sc RNA-seq 和 MR 分析将 LDHB 确定为缺血性中风的新型生物标志物。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：双样本孟德尔随机化分析揭示了血脂与静脉血栓栓塞之间的因果关系

研究目的：静脉血栓栓塞 （VTE） 是一种复杂的疾病，可分为两种亚型：深静脉血栓形成 （DVT） 和肺栓塞 （PE）。先前的观察性研究表明脂质与静脉血栓栓塞之间存在关联，但因果关系尚不清楚。

研究方法：因此，通过利用 241 个脂质相关性状作为暴露量，并利用 FinnGen 联盟关于 VTE、DVT 和 PE 的数据作为结果，我们进行了双样本孟德尔随机化 （MR） 分析，以研究脂质与 VTE、DVT 和 PE 之间的因果关系。

结果：MR结果发现，脂肪酸（FA）不饱和性状（脂质中双烯丙基键与双键的比率，以及脂质中双烯丙基键与总脂肪酸的比率）与VTE（OR [95% CI]：1.21 [1.15-1.27];1.21 [1.13-1.30]）、DVT（OR [95%CI]：1.24 [1.16-1.33];1.26 [1.16-1.36]）和PE（OR [95%CI]：1.18 [1.08-1.29];1.18 [1.09-1.27]）相关。磷脂酰胆碱对 VTE 和 PE 具有潜在的因果关系。磷脂酰胆碱酰烷基C40：4（PC ae C40：4）与VTE呈负相关（OR [95%CI]：0.79 [0.73-0.86]），而磷脂酰胆碱二酰基C42：6（PC aa C42：6）和磷脂酰胆碱酰基烷基C36：4（PC ae C36：4）与PE呈正相关（OR [95%CI]：1.44 [1.20-1.72];1.22 [1.10-1.35]）。此外，我们发现中等低密度脂蛋白对静脉血栓栓塞具有保护作用。

结论：我们的研究表明，较高的 FA 不饱和度可能会增加 VTE、DVT 和 PE 的风险。不同类型的磷脂酰胆碱对 VTE 和 PE 具有促进或抑制作用，有助于更好地了解 VTE 的危险因素。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：自身免疫性疾病和膀胱癌风险：孟德尔随机化分析

研究目的：使用孟德尔随机化 （MR） 在基因水平上研究自身免疫性疾病 （AID） 与膀胱癌 （BC） 之间的关联。

研究方法：从IEU GWAS数据库中提取与7种AID相关的单核苷酸多态性（SNP），并使用严格的筛选标准对SNP进行质量控制。采用逆方差加权（inverse-variance weighted， IVW）、MR-Egger回归和加权中位数法评估艾滋病与BC风险的相关性。通过Cochran Q检验评估SNPs的异质性。采用MR-Egger截距检验和MR-PRESSO全局检验SNPs的水平多效性。使用验证集验证具有潜在因果关联的双方进行验证。

研究结果： 我们的结果表明，遗传预测的RA与BC风险增加显著相关（IVW OR = 1.214,95% CI = 1.062-1.388，P = 0.005）。MS名义上增加了BC的风险（IVW OR=1.095,95%CI=1.005-1.193，P=0.037），与BC验证队列的MR分析结果一致。然而，SLE、T1D、UC、CD 和 MG 与 BC 风险没有因果关系 （P > 0.05）。敏感性分析表明，我们的研究结果不存在异质性或水平多效性。

结论：这项研究提供了艾滋病与 BC 风险在遗传水平上因果关系的证据，证实了 RA 和 MS 在增加 BC 风险方面的因果关系。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：循环蛋白和IgA肾病

研究目的：IgA肾病的治疗方案正在迅速发展，但早期诊断和靶向治疗仍然具有挑战性。我们旨在通过跨多个祖先人群的蛋白质组范围孟德尔随机化研究来鉴定与 IgA 肾病相关的循环血浆蛋白。

研究方法：在这项研究中，我们应用孟德尔随机化和共定位分析来估计 2615 种蛋白质对欧洲人 IgA 肾病和 235 种蛋白质对东亚人 IgA 肾病的推定因果效应。采用两阶段网络孟德尔随机化，进行多性状共定位分析和蛋白改变变异注释，以增强结果的可靠性。构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，研究已鉴定的蛋白质与现有药物靶点之间的相互作用。

研究结果： 分别确定了欧洲和东亚血统中 184 对和 13 对蛋白质疾病的推定因果效应。两对蛋白质-疾病在它们之间显示出共同的因果效应（CFHR1 和 FCRL2）。在共定位分析证据的支持下，对潜在的治疗靶点进行了优先排序，并提出了四种药物再利用机会。蛋白质-蛋白质相互作用网络进一步为已知具有治疗重要性的现有药物和途径提供了强有力的证据。

结论：我们的研究确定了许多与IgA肾病相关的循环蛋白，并优先考虑了几个需要进一步研究的潜在药物靶点。

8.中国学者文章介绍（八）

文章题目：整合多组学汇总数据揭示了N6-甲基腺苷在神经精神疾病中的作用

研究目的：N6-甲基腺苷（m6A） 甲基化通过影响 mRNA 代谢的许多方面来调节基因表达/蛋白质，并导致神经精神疾病。

研究方法：在此，我们整合了精神分裂症 （SCZ）、双相情感障碍 （BP）、注意力缺陷多动障碍 （ADHD）、自闭症谱系障碍 （ASD）、重度抑郁症 （MDD）、阿尔茨海默病 （AD） 和帕金森病 （PD） 的多组学数据和全基因组关联研究总结数据，揭示了6通过使用转录组全关联研究 （TWAS） 工具和基于摘要数据的孟德尔随机化 （SMR） 在神经精神疾病中。

研究结果：我们的调查确定了 86 m6一个与七种神经精神疾病相关的位点，然后揭示了 7881 个与 m 之间的关联6A位点和基因表达。基于这些结果，我们发现了 916 个显著的 m6涉及 82 个疾病相关 m 的 A 基因关联6A 位点和 606 个基因。进一步整合来自TWAS和SMR分析的58个疾病相关基因，我们得到了61、8、7、3和2个关联。6A-疾病，m6分别用于 SCZ、BP、AD、MDD 和 PD 的 A 基因和基因疾病。泛函分析显示 m6图谱基因在“刺激反应”通路中富集。

结论：我们的调查确定了 86 m6一个与七种神经精神疾病相关的位点，然后揭示了 7881 个与 m 之间的关联6A位点和基因表达。基于这些结果，我们发现了 916 个显著的 m6涉及 82 个疾病相关 m 的 A 基因关联6A 位点和 606 个基因。进一步整合来自TWAS和SMR分析的58个疾病相关基因，我们得到了61、8、7、3和2个关联。6A-疾病，m6分别用于 SCZ、BP、AD、MDD 和 PD 的 A 基因和基因疾病。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：脑出血的危险因素：全基因组关联研究和孟德尔随机化分析

研究目的： 脑出血 （ICH） 的遗传和非遗传原因尚不清楚。本研究旨在揭示非物质文化遗产的遗传和可改变的危险因素。

研究方法：我们确定了位于 APOE 基因组区域的 1 个 ICH 风险位点。该基因座的主要变异为 rs429358 （chr19：45411941），其 ICH 的比值比为 1.17 （95% CI， 1.11-1.20;P=6.01×10-11） 每个 C 等位基因。在多次测试校正后，遗传预测的更高水平的体重指数、内脏肥胖、舒张压、收缩压和终生吸烟指数，以及对 2 型糖尿病的遗传易感性与更高的 ICH 几率相关。此外，腰臀比的遗传增加和对吸烟开始的易感性始终与 ICH 相关，尽管处于名义显着水平 （P<0.05）。多变量孟德尔随机化分析显示，体重指数与ICH之间的相关性在2型糖尿病的调整中减弱，进一步表明2型糖尿病可能是体重指数与ICH关系的中介。

研究结果：我们没有发现遗传学预测的CKD易感性作为暴露与AS作为结局之间存在因果关系的证据（比值比[OR]，CKD遗传易感性的对数比值每增加一个单位0.94 [95%CI，0.85-1.04]，P= 0.001）。26)也没有AS易感性作为暴露和CKD作为结局的强有力证据（OR，AS遗传易感性的对数比值每增加1. 04 [95% CI，0. 97 - 1. 12]，P= 0. 30）。敏感性分析总体上是中性的，使用肌酐得出的eGFR、胱抑素C得出的eGFR和血清尿素氮进行的分析也是中性的。所有阳性对照均表现出强烈的显著相关性。

结论： 我们的研究结果表明，APOE位点有助于欧洲人群的ICH遗传易感性。过度肥胖、血压升高、2 型糖尿病和吸烟被确定为 ICH 的主要可改变心脏代谢和生活方式因素。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：循环胆汁酸及其与糖尿病及其指标的相关性的综合临床和遗传分析

研究目的：胆汁酸 （BA） 是调节葡萄糖、脂质和能量代谢的胆固醇衍生化合物。尽管它们在葡萄糖稳态中具有重要意义，但特定 BA 分子种类及其合成途径与糖尿病 （DM） 之间的关联尚不清楚。

研究方法：在这里，我们使用最近验证的稳定同位素稀释高效液相色谱法和串联质谱 （LC-MS/MS） 方法来量化受试者空腹血浆中的一组 BA （n=2,145），并探索了与 DM、胰岛素抵抗和肥胖相关的 BA 的结构和遗传决定因素。

研究结果:多个 12α-羟基化 BA 与 DM [校正比值比 （aORs）：1.3-1.9 （均 P<0.05）] 和胰岛素抵抗 [aORs：1.3-2.2 （均 P<0.05）] 相关。相反，多个 6a-羟基化 BA 和异脂胆酸 （Iso-LCA） 与 DM 和肥胖呈负相关 [aORs：0.3-0.9 （均 P<0.05）]。全基因组关联研究 （GWAS） 揭示了与 14 个 DM 相关 BA 中的 9 个相关的多个全基因组重要位点，包括 Iso-LCA 的位点 （rs11866815）。孟德尔随机化分析显示，遗传性 DCA 水平升高与 BMI 升高有因果关系，而 Iso-LCA 水平与 BMI 和 DM 风险降低有因果关系。

结论：总之，全面的大规模定量质谱和遗传学分析表明，多种结构特异性 BA 的循环水平，尤其是 DCA 和 Iso-LCA，在临床上与肥胖和 DM 相关，并在遗传上与肥胖和 DM 相关。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：主动脉瓣狭窄与肾功能：双向孟德尔随机化分析

研究目的：大型观察性研究表明，肾功能与主动脉瓣狭窄 （AS） 风险之间存在明显的负相关。这是否代表因果关系、反向因果关系或相关关系尚不清楚。我们使用双向 2 样本孟德尔随机化方法对此进行了研究。

研究方法：我们从全基因组关联研究meta分析中收集了慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD）和AS初步分析的汇总统计数据，分别包括480 698名和653 867名受试者。我们从多达1 004 040名受试者中收集了进一步的全基因组关联研究汇总统计数据，用于敏感性分析，包括来自肌酐的估计肾小球滤过率（eGFR）、来自胱抑素C的eGFR和血清尿素氮。以逆方差加权为主要分析方法，敏感性分析采用加权-中位数、加权模、孟德尔随机化-艾格、孟德尔随机化-多效性残差和异常值。

研究结果：我们没有发现遗传预测的CKD易感性作为暴露与AS作为结局之间存在因果关系的证据（比值比[OR]，CKD遗传易感性对数几率每增加0.94 [95%CI，0.85-1.04]，P=0.26），也没有强有力的证据表明AS易感性作为暴露和CKD作为结局（OR， AS遗传易感性对数几率每增加1.04 [95% CI，0.97-1.12]，P=0.30）。敏感性分析总体上是中性的，使用来自肌酐的eGFR、来自胱抑素C的eGFR和血清尿素氮的分析也是如此。所有阳性对照均表现出很强的显著相关性。

结论：本研究没有发现遗传预测的肾功能损害对 AS 风险有实质性影响的证据。这对试图确定CKD和AS的预防和治疗目标的研究工作具有重要意义。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：血浆生物标志物与外周动脉疾病因果关系的评估

研究目的：文献中报道了数百种外周动脉疾病 （PAD） 的生物标志物;然而，由于反向因果关系和残余混杂的可能性，这些研究的观察性质限制了因果推断。我们试图通过遗传因果推断方法评估在人类观察性研究中发现的假定PAD生物标志物的潜在因果影响。

研究方法：通过使用 PubMed、Cochrane 和 Embase 基于 PAD 相关术语的综合文献检索，从人类观察性研究中确定了推定的循环 PAD 生物标志物。遗传仪器是从公开的循环生物标志物的全基因组关联研究中产生的。使用双样本孟德尔随机化来测试遗传决定的生物标志物水平与PAD的关联，该研究来自退伍军人事务百万退伍军人计划中31 307名患有PAD的个体和211 753名没有PAD的个体的全基因组关联研究，并在FinnGen的数据中复制，该数据由11 924名患有PAD的个体和288 638名没有PAD的个体组成。

研究结果：我们从观察性文献中鉴定了 204 种独特的 PAD 循环生物标志物，其中 173 种使用全基因组关联研究结果进行了基因检测。在考虑了多项测试（错误发现率，<0.05）后，173 个生物标志物中有 10 个 （5.8%） 与 PAD 显着相关。这 10 种生物标志物代表的类别包括血浆脂蛋白调节、脂质稳态和蛋白质-脂质复合物重塑。观察性文献强调了不同的途径，包括炎症反应、多细胞生物过程的负调控和对外部刺激反应的调控。

结论：整合人类观察研究和遗传因果推断突出了 PAD 病理生理学的几个关键途径。这项工作表明，在观察性研究中确定的很大一部分生物标志物并没有得到人类遗传证据的充分支持，并强调了三角测量证据对了解PAD病理生理学的重要性。尽管已鉴定的生物标志物提供了对下肢动脉粥样硬化发展的见解，但与更广泛的动脉粥样硬化相比，它们对 PAD 的特异性需要进一步研究。

5.外国学者文章介绍（五）

文章题目：体重指数与代谢物对液体混合餐挑战的反应之间的关联：孟德尔随机化研究

研究目的： 代谢物丰度是一种动态性状，会随着环境刺激和表型性状的变化而变化，例如食物消耗和体重指数（BMI，kg/m2).在这项研究中，我们使用荷兰肥胖流行病学 （NEO） 研究数据来确定 BMI 与代谢物对流质餐的反应之间的观察和因果关联。

研究方法：进行了流质膳食挑战，并在 5744 名 NEO 参与者中收集了 Nightingale Health 代谢物谱。进行观察性和单样本孟德尔随机化 （MR） 分析以估计 BMI 对空腹、餐后和反应（或丰度变化）状态下代谢物 （n = 229） 的影响。

研究结果：在观察性分析中，我们观察到 473 个与 BMI 的关联（175 个禁食、188 个餐后和 110 个反应）。在 MR 分析中，我们观察到 20 个代谢物特征（5 个禁食、12 个餐后和 3 个反应）与 BMI 相关。MR关联包括产糖氨基酸丙氨酸，其在反应状态下与BMI呈负相关（β：-0.081;标准差：0.023;P = 5.91 × 10-4），这表明随着餐后丙氨酸丰度的增加，这种增加随着 BMI 的增加而减弱。

结论： 总体而言，这项研究表明，MR估计值与观察效果估计值密切相关，这表明BMI与代谢物变异之间的广泛关联具有因果关系。检测到以前未评估的餐后和反应状态的特定影响，这些可能标志着由定期营养驱动的新生命历程风险暴露。

6.外国学者文章介绍（六）

文章题目：BMD 与冠状动脉钙化之间的关联：观察性和孟德尔随机化研究

研究目的：观察性研究报告了骨矿物质密度 （BMD） 与冠状动脉钙化 （CAC） 之间的关联不一致。

研究方法：我们在 2 项大型人群研究中检查了 BMD 与 CAC 的观察性关联，并使用多基因风险评分 （PRS）、1 样本和 2 样本孟德尔随机化 （MR） 方法评估了 BMD 和 CAC 之间潜在因果关系的证据。

研究结果：我们的研究人群包括来自鹿特丹研究的 1414 人（平均年龄 69.9 岁，52.0% 女性）和来自弗雷明汉心脏研究的 2233 人（平均年龄 56.5 岁，50.9% 女性），以及有关全身 （TB-）、腰椎 （LS-） 和股骨颈 （FN-） 的 CAC 和 BMD 测量的完整信息。我们使用线性回归模型来评估 BMD 和 CAC 之间的观察相关性。随后，我们比较了不同骨骼部位的PRSBMD五分位数组的平均CAC。此外，我们使用 2 阶段最小二乘回归和逆方差加权 （IVW） 模型作为 1 和 2 样本 MR 的主要方法，以检验潜在因果关联的证据。我们没有观察到测量的BMD水平与CAC之间有很强的关联。这些结果与PRSBMD五分位数组平均CAC的均匀随机分布一致（P值>.05）。此外，1 个和 2 个样本的 MR 均不支持 BMD 和 CAC 之间可能存在的因果关系。我们的研究结果不支持较低的BMD与CAC风险增加（因果关系）相关的论点。

结论： 这些发现表明，先前报道的BMD与CAC的流行病学关联可能是由未测量的混杂因素或共同的病因来解释的，而不是由骨质疏松症和血管钙化过程的因果途径来解释的。

7.外国学者文章介绍（七）

文章题目：通过糖皮质激素介导的 ZBTB16 表达调节改变人类皮质神经发生

研究目的：糖皮质激素对器官的正常成熟很重要，其水平在发育过程中受到严格调节。在这里，我们使用人类大脑类器官和小鼠来研究糖皮质激素对神经发生的细胞类型特异性影响。我们发现糖皮质激素增加了一种特定类型的基底祖细胞（共表达 PAX6 和 EOMES），该祖细胞已被证明有助于回流物种的皮质扩张。这种作用是通过转录因子 ZBTB16 介导的，并导致神经元的产生增加。

研究方法：对调节糖皮质激素诱导的 ZBTB16 水平的增强子变体的全表型孟德尔随机化分析揭示了与较高教育程度和大脑结构改变的因果关系。

研究结果：与产后认知的关系也得到了前瞻性妊娠队列研究数据的支持。

结论： 这项工作为糖皮质激素对人类神经发生的影响提供了一种细胞和分子途径，该途径与持久的产后表型有关。

8.外国学者文章介绍（八）

文章题目：循环凝血因子 VIII 和血管性血友病因子水平的遗传关联研究

研究目的： 凝血因子 VIII （FVIII） 及其载体蛋白血管性血友病因子 （VWF） 对凝血和血小板聚集至关重要。我们利用来自精准医学跨组学（TOPMed）项目的全基因组序列数据，以及基于TOPMed的基因型插补，在单变异meta分析中确定与循环FVIII和VWF水平的遗传关联，包括多达45 289名受试者。

研究方法：在TOPMed中实施了基于基因的聚集体测试。我们鉴定了 3 个候选致病基因，并测试了它们对人肝内皮细胞 （HLECs） 释放 FVIII 和人脐静脉内皮细胞释放 VWF 的功能影响。还进行了孟德尔随机化，以提供 FVIII 和 VWF 与血栓形成结局的因果关系的证据。

研究结果：我们在 FVIII 的 7 个新位点（ST3GAL4、CLEC4M、B3GNT2、ASGR1、F12、KNG1 和 TREM1/NCR2）和 VWF 的 1 个新位点（B3GNT2）上鉴定了关联 （P < 5 × 10-9）。在基于基因的分析中，VWF、ABO 和 STAB2 与 FVIII 和 VWF 相关。FVIII 和 VWF 的多表型分析确定了另外 3 个新位点，包括 PDIA3。沉默 B3GNT2 和先前报道的 CD36 基因可减少 HLEC 对 FVIII 的释放，而沉默 B3GNT2、CD36 和 PDIA3 可减少 HVEC 对 VWF 的释放。

结论：孟德尔随机化支持较高的 FVIII 和 VWF 与血栓形成结局风险增加的因果关系。FVIII 确定了 7 个新位点，VWF 确定了 1 个新位点，有证据表明 FVIII 和 VWF 与血栓形成结局之间存在因果关系。B3GNT2、CD36 和 PDIA3 在体外调节 FVIII 和/或 VWF 的释放。

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