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HRD特征及其检测方法简介_hrd lst tai

hrd lst tai

1、HRD背景知识介绍

1.1 HRR通路简介

  (1)细胞修复的三种方式:同源重组修复、非同源重组修复、单链修复
  (2)HRR:细胞不能有效的进行同源重组修复
  (3)HRR是一种修复双链断裂的细胞通路
  (4)DNA损伤修复对于细胞发挥功能和维持基因组稳定性至关重要;
  (5)确保染色体完整性,保持细胞活力
  (6)需要多种蛋白质共同作用才能有效地进行修复

1.2 HRR基因突变可导致通路失活和HRD

  (1)研究透彻的基因:BRCA1、BRCA2
  (2)其他基因:RAD51、PALB2等

1.3 HRD高发癌种

(1)卵巢癌
  亚型:高级别浆液性卵巢癌

特征:
  17%患者携带BRCA1/2胚系突变;
  3%患者携带BRCA1/2体系突变;
  约50%样本HRR通路基因发生改变;

(2)乳腺癌
  亚型:三阴性乳腺癌

特征:
  约20%患者携带BRCA1/2,体系或胚系突变;

(3)前列腺癌
  亚型:转移性去势抵抗性前列腺癌

特征:
  约19%患者携带BRCA1/2、BRCAness基因(ATM、CDK12)突变

(4)胰腺癌
  亚型:胰腺导管腺癌

特征:
  17%患者携带BRCA2胚系突变
  24%患者携带BRCA1/2、PALB2胚系或体系突变
  8%患者携带ATM突变
 

2、HRD的两类主要标志物

  HRR通路基因突变(因)=》HRD同源重组缺陷=》基因组瘢痕(果),NGS检测两者均可覆盖

2.1 致病基因

  (1)HRR基因缺陷(突变、甲基化、重排)
  (2)如BRCA1、BRCA2和其他HRR通路基因
  (3)体系、胚系突变均可

2.2 基因组瘢痕

  (1)潜在突变导致HRD的细胞可能因修复效率低形成”基因组瘢痕“
  (2)例如 杂合性缺失(LOH)、端粒等位基因失衡(TAI)、大片段迁移(LST)
在这里插入图片描述
 

3、HRD检测方法

  (1)LOH、TAI、LST均很重要
  (2)仅计算L0H,则19%-61%被鉴定为HRD+(cut_off>42)的样本被遗漏
  (3)3种基因组瘢痕结合,可大幅提高HTD+样本的检测能力
在这里插入图片描述
  基因组不稳定评分(GIS),是结合了3个单独的HRD评分的总额和评分。
  Myriad Genetics开发的专利GIS算法,能够准确鉴定HRD阳性样本。算法依据PAOLA-1队列研究数据,是目前测试最严格的HRD评分方法。国内其他公司都在借鉴。

(4)BRCA1、BRCA2基因的大片段重排(LR)
  BRCA1/2基因的LR发生率为10%左右,LR是1个或多个外显子的缺失和重复。
  LR会导致乳腺癌和卵巢癌,并可以指示HRD
在这里插入图片描述
 

4、全景变异分析(CGP)

(1)CGP的必要性
  ① 生物标志物数量越来越多(DNA+RNA)+ ② 泛癌基因组特征被发现 + ③ 患者可用(组织)样本有限,对检测提出更高要求(一个反应里检测更多信息,如DNA、RNA、HRD等)
(2)对NGS检测要求更高:
  一次检测、一个流程、一份报告
(3)HRD阳性的复杂性
  HRD阳性不仅仅是由于BRCA突变及HRR通路的基因组瘢痕,还有其他因素。
(4)HRD检测的必要性
  有BRCA1/2基因的突变只有20%,但潜在的HRD、其他HRR通路基因突变可增加接近1倍的获益人群(HRD检测的好处)。
在这里插入图片描述

 

5、关键信息

  (1)可通过评估致病基因(“因”)和基因组瘢痕(“果”)来评估HRD
  (2)为了最大限度提高HRD检测,应通过基因组不稳定评估,评估包括致病基因和基因组瘢痕
  (3)尽管HRD是高度普遍的卵巢癌生物标志物,但它不能解释所有病历。其他卵巢癌亚型可能具有除HRD以外其他的基因组变异
  (4)Myriad Genetics的GIS算法考虑两个指标。 只要BRCA1/2有突变,HRD为阳性;如果BRCA1/2没有突变,GIS>=42分,HRD为阳性;两者均为阴,HRD为阴性。

6、参考文件

  来源于一次培训,上面仅涉及了HRD基础知识,几乎都是公开的资料。本意仅为方便自己快速查找基础资料,如果觉得有侵权问题,可以联系删除。

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