MIT新开发的 AI 模型有望改进恶性脑瘤治疗

来源：人工智能和大数据

       美国研究人员新近开发出一种人工智能模型，能够为胶质母细胞瘤患者设计出最小剂量给药方案，在缩小肿瘤的同时减少药物带来的毒副作用，改进患者生活质量。

　　胶质母细胞瘤是一种常见的恶性脑瘤，常见疗法是先尽可能地切除肿瘤，再采取放疗和化疗延长寿命，同时还需服用多种药物。为尽量缩小肿瘤，医生一般会在安全剂量范围内给患者开出最大剂量的药物，但由于药性强，这些药物往往会给患者带来一些毒副作用。

　　美国麻省理工学院研究人员新开发出的这种人工智能模型，能通过学习现有给药方案来反复调整剂量，在缩小肿瘤的同时找到尽可能最小的给药剂量和频率，最终发现最佳治疗方案。

　　机器学习模型以50名胶质母细胞瘤患者的情况为基础训练数据，模拟开展了每名患者约2万次的给药试验。训练结束后，机器学习模型掌握了最佳给药方案参数。当向系统提供新患者的数据时，机器学习模型就能根据这些参数以及患者的个体条件来设计新的给药方案。结果发现，人工智能模型设计出的方案，针对不同患者，可将给药剂量减少四分之一或近一半；有时甚至不给某些药物，肿瘤缩小的程度能达到与传统方案相当的水平。

　　研究人员表示，他们希望在帮助病人缩小肿瘤的同时，能够保证患者的生活质量。此外，这种机器学习模型的体系结构还有助于发展精准医疗。有关这一人工智能系统的研究论文将在“2018医疗保健领域机器学习”大会上发布，大会将在8月17日至18日在美国斯坦福大学举行。

     事实上，过去几年，MIT(美国麻省理工学院)对于预防、诊断、治疗肿瘤的研究一直没有停止。

      2017年10月，当时MIT计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）就与哈佛大学医学院合作，研发了一种可以判断恶性肿瘤的AI，可通过查看患者的X射线照片判断是否为乳腺癌。相关论文发表在期刊《放射学》（radiology）上。

      这项研究由MIT计算机科学教授Regina Barzilay带领，曾获哥伦比亚大学计算机科学博士学位。而她本人2014年被诊断出患上乳腺癌，不过好在这种这种癌症如果发现得早，常常可以治愈，她就是幸运儿之一。治愈后，Barzilay教授便把自己的研究领域（机器学习），与癌症肿瘤相结合，致力于将AI运用于医疗健康行业。

        最近的这项研究便是用于初期的乳腺癌的诊断。因为如果乳腺癌发现的早是可以治愈的。但，现有的发现乳腺癌的方法主要是X射线照片，医生通过观察患者的X照片，来判断是良性的肿瘤还是异常的可能发展为恶性的肿瘤。如果发现高风险异常，医生会对病人进行针刺活检测试，到这一步，有70%的患者其实是良性的，20%是恶性的，10%是高危病变（High-risk）的（这部分可能为良性，也可能转变为恶性）。

       接下来，这10%的高危病变患者，由于无法判断到底是恶性还是良性，都会接受切除治疗（当然那20%恶性肿瘤是一定会安排切除手术的），但是问题就在于，这10%的高位病变患者中，在切除手术后会发现其实有90%都是良性，并不会发展为癌症。

       也就是说，这部分高位患者会接受疼痛而又昂贵的治疗，但是90%其实都是不必要的，但是按照现有的医疗手段并不能完全判断出这些高位病变患者中哪些是恶性的哪些是良性的。那么不如交给AI好了。团队使用600例高风险病变的案例的信息，包括X切片、家族史、体检数据、病理报告等数据，来训练AI。

       然后用335例（此后都发展为恶性）病例来测试该AI，结果它的诊断的成功率为97%。理论上来说很大一部分患者即可不必遭受昂贵又疼痛的切除手术。

       事实上，不仅是MIT，正在有越来越多的机构正在利用AI和数学模型来抵抗肿瘤这一人类最大健康死敌的侵袭。

       以下是最近两年国际上的一些最新研究成果：

【1】同期两篇Nature：科学家开发出首个能预测癌症患者因免疫疗法治疗成功的数学模型

doi：10.1038/nature24462 doi：10.1038/nature24473

近日，刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自西奈山伊坎医学院的研究人员通过研究开发了首个数学模型来预测癌症患者如何因特定的免疫疗法而获益。

长期以来，研究人员一直希望能够找到一种方法帮助确定是否患者会对新型的检查点抑制剂免疫疗法产生反应，以及更好地理解这种新型疗法如何有效治疗肿瘤；这项研究中研究人员提出的数学模型能够收集肿瘤进化各个方面的信息以及肿瘤和机体免疫系统之间相互作用的细节，相比此前的基因生物标志物而言能够更加准确地预测肿瘤对免疫疗法如何产生反应。

研究者Benjamin Greenbaum博士说道，我们展示了一种跨学科的方法来研究免疫疗法和肿瘤免疫监督之间的关系，这种新方法有望帮助我们开发更好的预测模型，并且设计新型疗法来促进机体免疫系统识别并且杀灭肿瘤。此外，研究者所开发的新型模型还能够帮助寻找免疫系统新作用的靶点，以及为那些对免疫疗法不产生反应的患者设计新型疫苗。

【2】JCO：新型模型或可通过预测肾脏功能来有效改善癌症患者的化疗剂量

DOI：10.1200/JCO.2017.72.7578

日前，一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Oncology上的研究报告中，来自剑桥大学的研究人员开发了一种新型的统计学模型，该模型能够评估癌症患者机体的肾脏功能，研究者认为，这或许是目前评价机体肾脏功能最精确的一种模型了，其能够帮助癌症研究者安全有效地治疗患者，同时还能够改善患者所用化疗药物剂量的准确性，目前这种模型可以免费在线使用。

肾脏在机体中扮演着多种重要的功能，包括从血液中过滤掉废弃物和毒素、产生维生素D、调节血压等，肾脏的过滤功能往往能够通过肾小球滤过率（GFR）来测定，GFR即是血液经过肾小球的速率，而肾小球是位于肾脏中的一种小型血管。确定GFR非常重要，因为对肾脏功能的评估能够提示疾病的进展程度，是否药物疗法对关键的功能能够产生副作用等。

研究者Tobias Janowitz博士表示，几乎每个癌症患者都需要进行肾脏功能的测定，其中就以报告GFR的值来进行评估，这会影响临床中多种疗法角色，但截止到目前为止，我们并没有最好的方法来为癌症患者提供GFR的测定值。由于GFR的测定对于日常临床实践意义重大，因此研究人员就需要开发一种新型模型来对GFR进行评估。

【3】Sci Rep：科学家有望利用数学模型开发出新型癌症个体化化疗策略

doi：10.1038/srep43294

近日，一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自佛罗里达州立大学的研究人员通过研究成功利用数学模型找到了用于癌症患者治疗的最有效的化疗方法。文章中，研究者Jinfeng Zhang及其同事开发出的新型统计学模型能够根据肿瘤的基因表达特性来对患者所用的化疗手段进行排序，这种排序不仅考虑到了疗法击退癌症的有效性，而且还考虑到了所用药物给患者带来的痛苦的程度。

研究者说道，相比10年前，如今癌症患者有了更多的治疗选择，然而考虑到相对较短的治疗癌症的机会，阐明患者对不同疗法的反应却是非常重要的，如今我们就能够利用患者机体肿瘤细胞的基因组信息来理解患者对疗法的反应，进而就能够解决精准医学治疗中所面对的问题。

癌症的治疗让科学家们非常棘手，通常被认为最佳的治疗手段—化疗往往具有一定的毒性，而且也会产生一定的副作用。肿瘤学家们通常会基于肿瘤的阶段以及其它临床信息来制定癌症治疗方法；本文中研究者所开发的技术就能够帮助临床医生提取出患者的肿瘤样本，并且进行肿瘤基因表达特性的分析，随后基于相关的研究结果，这种新型数学模型就能够对不同疗法进行排序，最终告诉医生们哪种疗法是最佳的。

【4】PLoS Comput Biol：科学家开发计算模型分析癌细胞代谢 为阻止癌症转移提供靶点

doi：10.1371/journal.pcbi.1004924

近日，来自冰岛大学的研究人员构建了一种计算模型，通过分析乳腺上皮细胞的代谢特点以及信号通路研究癌症转移，该研究或将有助于开发具有细胞特异性的抗癌干预措施。相关研究结果发表在国际学术期刊Plos Computational Biology上。

由于大部分乳腺癌都起源于乳腺上皮细胞，因此为了深入挖掘乳腺癌转移的机制，科学家们构建了一种数学模型，分析乳腺上皮细胞的代谢特点。这种模型专门用于研究上皮间充质转化过程，该过程是癌症发展和转移过程中一个重要事件。

在上皮间充质转化过程中，一些信号通路的改变会影响代谢过程，其中一个关键通路变化就是在哺乳动物细胞中负责调节生长，存活，增殖和分化的EGFR信号途径发生的变化。EGFR信号经常影响肿瘤细胞的代谢速率，控制癌症进展，因此该信号途径发生紊乱是肿瘤转移的一个标志。

【5】Nat Biotechnol：工程化人类结肠组织模型或助力癌症研究

doi：10.1038/nbt.3586

遗传突变是引发癌症的主要原因，而追踪癌症发病机制中每个基因所扮演的角色或许是抵御疾病发生的重要工具，癌症每年都会引发160多万人死亡。

很多年前，科学家们开发了一种正向遗传学（forward genetics）的方法，即将信息插入到果蝇基因组中来鉴别哪种遗传改变会诱发疾病发生，然而截止到目前为止，在人类器官中进行相同类型的研究似乎是不可能的，但近日来自康奈尔大学及威尔康奈尔医学院的研究人员在Nature Biotechnology杂志上发表了题为“A recellularized human colon model identifies cancer driver genes”的研究论文，文章中，研究者利用了组织工程学的方法对人类组织进行了正向遗传学的筛查。

研究者Samuel B. Eckert教授说道，你并不能在人类组织中很好地进行试验，因此拥有一种人类系统似乎是一种相当强大的技术，该系统将可以帮助我们在受控环境下观察每一种遗传特性的改变。文章中我们通过剔除来自正常人类结肠组织的细胞开发出了一种人类结肠模型，同时该模型保留了大部分的细胞粘附分子，这样研究者就可以将结肠镜检查的病人样本和商品化来源的细胞直接注入结肠组织模型中。

【6】Cancer cell：新实验模型揭示儿童脑癌的致病机制

DOI：10.1016/j.ccell.2017.09.014

小儿恶性胶质瘤（Pediatric high-grade glioma）是导致儿童死亡的一类主要原因。而导致细胞癌变的原因一直以来被认为是参与大脑发育的关键蛋白的突变。然而，由于可靠的动物模型的缺乏，我们抑制无法对这一疾病进行深入的理解。最近，来自德国神经退行性疾病研究中心的研究者们开发出了一种新型的实验动物模型，能够准确地复制小儿恶性胶质瘤的病征，这一成果对于进一步理解该疾病的发生机制提供了有效的工具。相关结果发表在最近一期的《Cancer Cell》杂志上。

小儿恶性胶质瘤是一类威胁儿童生命健康的恶性癌症。组蛋白3.3，即一个调节基因表达的DNA结合蛋白的突变被认为是该类癌症发生的主要原因。“目前治疗这类癌症的方法包括手术，放疗与化疗。但成功率一直不高”，该研究的领导者，Paolo Salomoni教授说道。

“到目前为止，我们并没有可靠的用于研究该疾病内在分子机制的动物模型”，Salomoni说道：“这也是为什么我们希望开发出一类能够准确反映这一癌症的病理特征的小鼠模型。我们的发现支持了以往对于组蛋白3.3突变导致小儿恶性胶质瘤发生的说法，而且这一突变的影响在胚胎发育时期就已经存在。这意味着这类癌症或许早在妈妈的子宫中机会已经发生”。

【7】Bull Math Biol：利用数学增模型来预测癌症的发展趋势

doi：10.1007/s11538-015-0110-8

近日，来自杜克大学的数学家通过研究开发出了一种新方法，该方法可以帮助医生们预测不同类型的癌症如何发展，尤其是当肿瘤的尺寸无法测量时，相关研究发表于国际杂志Bulletin of Mathematical Biology上。

在美国超过三分之一的个体都会在其生命阶段的某个时刻被诊断为癌症，而对肿瘤生长的准确预测是确定放疗及化疗剂量的关键，同时也可以帮助指导患者进行筛查的频率及疗法是否有效的凭证。研究者Richard Durrett教授表示，数学模型可以帮助告知研究者们一整套完整的癌症疗法决策，但前提是我们必须确保模型的准确性，关于肿瘤生长大量的数学模型都已经被提出了，但哪一种模型对于多种不同类型的肿瘤最适合依然是一个问题。

有些肿瘤一旦生长到一定尺寸就会停止生长，而其它肿瘤则会继续生长；这其中部分问题来自于大多数的肿瘤模型都可以利用一系列的肿瘤尺寸测定来进行刻度的标识，这样我们就可以知道氧气和营养物的供给在哪一点上和肿瘤在患者机体的生长不相同，但因为大多数癌症患者在最开始确诊后就使用了诸如手术等疗法，因此类似的肿瘤生长数据就很难获得了。

【8】Nat Commun：华人科学家借助PDX模型寻找乳腺癌个体化治疗新策略

doi：10.1038/ncomms14864

癌症治疗的目的在于摧毁肿瘤，阻止肿瘤生长和扩散。为达到该目标，来自贝勒医学院和华盛顿大学医学院等研究机构的研究人员开发了一种寻找乳腺癌治疗策略的新方法。他们首先鉴定一些促进肿瘤生长的蛋白，然后再对实验药物进行筛选找到有望中和这些蛋白的潜在药物分子。相关研究结果发表在国际学术期刊Natue Communicaitons上。

文章作者Dr. Matthew Ellis表示：“我们使用了人源化肿瘤异种移植模型和蛋白组-基因组学的方法来找到更为有效的癌症治疗药物。”人源化肿瘤异种移植模型（PDX）：一种在体的人类肿瘤模型

构建一个人源化肿瘤异种移植模型需要将一个人类肿瘤样本移植到特殊的实验小鼠体内。“我们让直接取自于病人的肿瘤样本在实验小鼠体内生长，可以模拟一些肿瘤细胞生长所需要的天然环境——比如一颗跳动的心脏、血管以及其他生物学结构。我们认为这种方法更贴近肿瘤生长环境，比体外培养的细胞更适合用于研究癌症药物。”Ellis这样说道。

【9】Nat Biotechnol：新型模型或有望帮助开发根治结肠癌的新型疗法

doi：10.1038/nbt.3836 doi：10.1038/nbt.3837

日前，发表在国际杂志Nature Biotechnology上的一篇研究报告中，来自MIT的研究人员利用CRISPR基因编辑系统对小鼠进行研究发现，小鼠机体中或许能够产生和人类机体肿瘤非常相似的结肠肿瘤，相关研究或能帮助科学家阐明疾病进展的分子机制以及开发新型的治疗方法。

一旦形成后很多实验性的肿瘤都会扩散到肝脏中，这就好像人类结肠癌的惯用做法，这些转移是诱发结肠癌患者死亡的主要原因。然而这也是结肠癌研究中缺失的重要一环，目前并没有可靠的方法能够阐明原发性肿瘤从结肠部位转移到肝脏中的具体过程。研究者Tyler Jacks说道，基于CRISPR的基因编辑技术能够为癌症研究带来革命性的改变，包括更加快速且精准的构建小鼠模型，当然本文研究就是一个很好的例子。

很多年以来，科学家们一直采用两种不同的方法来模拟癌症，其中一种就是在实验室的培养皿中培养永生的癌细胞系，这样研究人员就能够在二维的细胞系中进行相关研究，但这种方法存在一定的限制，其并不能够真正产生肿瘤在体内的复杂环境；另外一种广泛使用的技术就是对小鼠进行工程化操作使其携带能够诱发癌症的突变，然而在培育小鼠上研究人员就需要花费很多年，尤其是如果要获得超过一种癌症相关的突变。

【10】JNCI：肿瘤测序和PDX模型为乳腺癌精准治疗提供重要信息

DOI：10.1093/jnci/djw306

肿瘤测序在癌症病人治疗选择方面的应用越来越多，但是在新诊断乳腺癌女性中的作用还不是特别清楚。梅奥诊所的研究人员在国际学术期刊JNCI上报道了一项针对乳腺手术之前接受化疗的女性患者的前瞻性肿瘤测序研究结果。这项研究的目的在于确定是否能够根据肿瘤基因组的改变将病人分为化疗敏感性和化疗抵抗性群组，并构建人源性肿瘤异种移植小鼠模型进行验证。

“利用肿瘤测序数据来进行治疗导向是非常有意义的，但是关于判断这种方法对于手术前接受化疗的新诊断乳腺癌女性是否有用的数据还很有限。”肿瘤学家Matthew Goetz这样说道，他还是乳腺癌基因组导向治疗（BEAUTY）项目的共同主席。

BEAUTY项目的主要发现表明最常见的基因改变在抵抗化疗的肿瘤中并不比化疗敏感性的肿瘤更加常见。但是梅奥的研究人员发现对于三阴性乳腺癌的一种亚型——管腔雄激素受体亚型来说，这种疾病对化疗的应答情况更差，这种亚型中更可能包含一个独特的p53突变，而p53是在三阴性乳腺癌中经常发生突变的一个肿瘤抑制因子。

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